Właściwości farmakodynamiczne
Caspofungin Viatris 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne kaspofunginy

Kaspofungina, jako substancja należąca do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych stosowanych ogólnoustrojowo (kod ATC: J02AX04), wykazuje specyficzne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jej skuteczność w leczeniu zakażeń grzybiczych. Szczegółowa analiza tych właściwości pozwala na lepsze zrozumienie mechanizmu działania oraz spektrum aktywności przeciwgrzybiczej tego leku.¹

Mechanizm działania

Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem należącym do klasy echinokandyn, który syntetyzowany jest z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Główny mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, który stanowi istotny składnik ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zwiększa selektywność działania leku wobec komórek grzybiczych.²

Działanie przeciwgrzybicze kaspofunginy ma charakter grzybobójczy w stosunku do drożdżaków z rodzaju Candida. Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do charakterystycznych zmian morfologicznych – rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni oraz miejsc jej rozgałęziania, gdzie normalnie zachodzi wzrost komórek i ich podział.³

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Kaspofungina charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, co potwierdzają liczne badania in vitro. Wykazano jej aktywność wobec różnych gatunków z rodzaju Aspergillus, w tym:⁴

• Aspergillus fumigatus (przebadano 75 izolatów)
• Aspergillus flavus (przebadano 111 izolatów)
• Aspergillus niger (przebadano 31 izolatów)
• Aspergillus nidulans (przebadano 8 izolatów)
• Aspergillus terreus (przebadano 52 izolaty)
• Aspergillus candidus (przebadano 3 izolaty)

Podobnie, udokumentowano aktywność przeciwgrzybiczą kaspofunginy in vitro wobec licznych gatunków z rodzaju Candida, w tym:⁵

• Candida albicans (przebadano 1032 izolaty)
• Candida dubliniensis (przebadano 100 izolatów)
• Candida glabrata (przebadano 151 izolatów)
• Candida guilliermondii (przebadano 67 izolatów)
• Candida kefyr (przebadano 62 izolaty)
• Candida krusei (przebadano 147 izolatów)
• Candida lipolytica (przebadano 20 izolatów)
• Candida lusitaniae (przebadano 80 izolatów)
• Candida parapsilosis (przebadano 215 izolatów)
• Candida rugosa (przebadano 1 izolat)
• Candida tropicalis (przebadano 258 izolatów)

Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, kaspofungina wykazuje aktywność wobec izolatów grzybów z mutacjami transportowymi, które powodują oporność na wiele leków, a także wobec izolatów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę.⁶

Badania wrażliwości i mechanizmy oporności

Badania wrażliwości na kaspofunginę przeprowadza się modyfikowanymi metodami zgodnie z wytycznymi Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, wcześniej znane jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) M38-A2 dla gatunków z rodzaju Aspergillus oraz M27-A3 dla gatunków z rodzaju Candida.⁷

Należy zaznaczyć, że wartości graniczne EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) dla kaspofunginy nie zostały jeszcze ustalone ze względu na znaczne różnice międzylaboratoryjne w zakresach MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla tego leku. Zamiast tego zaleca się przyjęcie zasady, że izolaty Candida wrażliwe zarówno na anidulafunginę, jak i na mykafunginę, będą również wrażliwe na kaspofunginę. W przypadku C. parapsilosis można uznać, że izolaty wykazujące pośrednią wrażliwość na anidulafunginę i mykafunginę są pośrednio wrażliwe na kaspofunginę.⁸

W trakcie leczenia kaspofunginą u niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na ten lek. Zgłaszano wartości MIC kaspofunginy > 2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI. Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności obejmuje mutacje w genach FKS1 i (lub) FKS2 (dla C. glabrata). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi. ^{2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i (lub) FKS2 (dla C. glabrata). Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.”>9}

Również w przypadku grzybów z rodzaju Aspergillus stwierdzono powstawanie oporności na kaspofunginę w warunkach in vitro. Podczas stosowania klinicznego obserwowano powstawanie oporności u pacjentów z inwazyjną aspergilozą, choć przypadki oporności różnych klinicznych izolatów Aspergillus na kaspofunginę występują rzadko. Mechanizm powstawania oporności nie został jednak do końca wyjaśniony. Zaobserwowano też przypadki oporności na kaspofunginę dla Candida, jednak jej częstość może różnić się w zależności od gatunku lub obszaru geograficznego.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych obejmujących zarówno pacjentów dorosłych, jak i dzieci z różnymi postaciami zakażeń grzybiczych.

Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych

W kluczowym badaniu porównawczym oceniającym skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy uczestniczyło 239 pacjentów, w tym 24 z neutropenią. Najczęstszymi postaciami klinicznymi były kandydemia (77%, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8%, n=19). Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.¹¹

Schemat dawkowania obejmował kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce 0,6-0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub 0,7-1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni (zakres od 1 do 28 dni).¹²

W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6% CI, od -0,7 do 26,0]). Wśród pacjentów z kandydemią wskaźniki korzystnej odpowiedzi były również zbliżone: dla kaspofunginy 72% (66/92) i dla amfoterycyny B 63% (59/94) (% różnicy 10,0 [95% CI od -4,5 do 24,5]).¹³

Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż kandydemia były bardziej ograniczone. U pacjentów z neutropenią wskaźniki korzystnej odpowiedzi wynosiły 50% (7/14) w grupie otrzymującej kaspofunginę oraz 40% (4/10) w grupie otrzymującej amfoterycynę B.¹⁴

W drugim badaniu, pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po dawce nasycającej 70 mg w dniu 1) lub w dawce 150 mg/dobę. W tym badaniu infuzja kaspofunginy trwała 2 godziny (zamiast rutynowo stosowanej infuzji 1-godzinnej). Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego, a także pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze, jak również pacjentów z neutropenią (liczba włączonych pacjentów z neutropenią była ograniczona do 8).¹⁵

Ocena skuteczności jako drugorzędowy punkt końcowy badania wykazała, że na zakończenie leczenia kaspofunginą uzyskano porównywalne wskaźniki korzystnej odpowiedzi w obu grupach terapeutycznych: 72% (73/102) w grupie otrzymującej dawkę 50 mg oraz 78% (74/95) w grupie otrzymującej dawkę 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).¹⁶

Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych

Skuteczność kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej aspergilozy oceniano w otwartym, nieporównawczym badaniu, które objęło 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (u 84% pacjentów) lub źle tolerowana (u 16% pacjentów).¹⁷

U większości włączonych pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe, takie jak:¹⁸

• Nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (n = 24)
• Stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych (n = 18)
• Stan po przeszczepie narządu (n = 8)
• Guz lity (n = 3)
• Inne stany (n = 10)

W badaniu zastosowano ścisłe kryteria diagnostyczne inwazyjnej aspergilozy oraz określania odpowiedzi na leczenie, opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych. Średni okres leczenia wynosił 33,7 dnia (zakres: 1-162 dni).¹⁹

Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni, korzystną odpowiedź na leczenie odnotowano u 50% (26/52).²⁰

Analiza w podgrupach wykazała korzystną odpowiedź u 36% (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie, oraz u 70% (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia. U 5 pacjentów włączonych do badania ze względu na oporność na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od standardowo zalecanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy, jednak wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był u nich zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (2/5 vs. 17/48).²¹

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie różniły się również w zależności od lokalizacji zakażenia. W przypadku inwazyjnej aspergilozy płucnej odsetek odpowiedzi wyniósł 47% (21/45), natomiast w przypadku lokalizacji pozapłucnej – 28% (5/18). Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których występowała potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego.²²

Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z gorączką neutropeniczną

W ramach badania klinicznego oceniającego skuteczność kaspofunginy w leczeniu empirycznym pacjentów z neutropenią i gorączką, 1111 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej kaspofunginę (50 mg raz na dobę po dawce nasycającej 70 mg) lub liposomalny preparat amfoterycyny B (3 mg/kg mc. na dobę).²³

Do badania kwalifikowali się pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub przeszli przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego, u których występowała neutropenia (<500 komórek/mm³ przez co najmniej 96 godzin) i gorączka (>38°C) nieustępująca pomimo co najmniej 96-godzinnego stosowania leków przeciwbakteryjnych podawanych pozajelitowo. Leczenie kontynuowano do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, jednak nie dłużej niż przez 28 dni. Pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej.<sup data-drug="Caspofungin Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (38°C) nieustępująca po ≥ 96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo. Pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Niemniej jednak, pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej.”>24

W przypadku, gdy lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała, a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, istniała możliwość zwiększenia dawki do 70 mg kaspofunginy na dobę (zastosowano u 13,3% leczonych pacjentów) lub do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (zastosowano u 14,3% leczonych pacjentów).²⁵

W głównej analizie skuteczności (MITT) uwzględniono dane od 1095 pacjentów. Przyjęto ogólne kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie i stwierdzono porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica w %: 0,2 (95,2% przedział ufności: -5,6 do 6,0)].²⁶

Korzystną odpowiedź na leczenie definiowano jako spełnienie wszystkich 5 następujących kryteriów:²⁷

1. Skuteczne wyleczenie zakażenia grzybiczego występującego podczas włączania do badania (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalny preparat amfoterycyny B 25,9% [7/27])
2. Niewystępowanie zakażeń grzybiczych z przełamania w okresie podawania leku badanego albo w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 95,5% [515/539])
3. Przeżycie przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku badanego (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 89,2% [481/539])
4. Nieprzerywanie przyjmowania leku badanego z powodu jego działania toksycznego lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 85,5% [461/539])
5. Ustąpienie gorączki w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 41,4% [223/539])

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie kaspofunginą i liposomalnym preparatem amfoterycyny B w odniesieniu do zakażeń występujących podczas włączania do badania, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły odpowiednio 41,7% (5/12) oraz 8,3% (1/12); w przypadku zakażeń grzybami z rodzaju Candida odpowiednie wskaźniki wynosiły 66,7% (8/12) oraz 41,7% (5/12).²⁸

U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano również rzadkie dołączające się zakażenia wywołane przez nietypowe drożdżaki i pleśnie, takie jak: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1) oraz Rhizopus species (1).²⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekty tych badań, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych.³⁰

Pierwsze badanie było randomizowaną próbą z podwójnie ślepą próbą, porównującą działanie kaspofunginy (50 mg/m² pc. raz na dobę po dawce uderzeniowej 70 mg/m² pc. w dniu 1., nie przekraczając dawki rzeczywistej 70 mg na dobę) i liposomalnej amfoterycyny B (3 mg/kg na dobę) w stosunku liczebności grup 2:1 (56 pacjentów przyjmujących kaspofunginę i 26 przyjmujących liposomalną amfoterycynę B). Badanie dotyczyło leczenia empirycznego dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat z uporczywą gorączką i neutropenią. Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł: 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B.³¹

Drugie badanie miało charakter prospektywny, otwarty, nieporównawczy i dotyczyło oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej). Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki rzeczywistej 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę. 48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. Wśród nich było 37 pacjentów z inwazyjną postacią drożdżycy, 10 z inwazyjną postacią aspergilozy i 1 z drożdżycą przełyku.³²

W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący: 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy, 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy i 100% (1/1) w drożdżycy przełyku.³³

Przeprowadzono także badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane (2:1), kontrolowane produktem leczniczym porównawczym, oceniające bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (2 mg/kg mc. na dobę w 2-godzinnej infuzji dożylnej) w porównaniu z deoksycholanem amfoterycyny B (1 mg/kg mc. na dobę) u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy z inwazyjną kandydozą (potwierdzoną posiewem). Ze względu na niedostateczny nabór pacjentów, badanie zostało zakończone przedterminowo, a randomizacji poddano zaledwie 51 pacjentów. Odsetek pacjentów z przeżyciem wolnym od grzybicy (FFS – fungal-free survival) po upływie 2 tygodni od zakończenia leczenia w grupie przyjmującej kaspofunginę (71%) był zbliżony do obserwowanego w grupie otrzymującej deoksycholan amfoterycyny B (68,8%). Na podstawie tego badania nie było możliwe ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania u noworodków i niemowląt.³⁴