Właściwości farmakokinetyczne kaspofunginy

Farmakokinetyka kaspofunginy charakteryzuje się złożonym profilem z wieloma fazami dystrybucji i eliminacji, co wpływa na jej użyteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku przeciwgrzybiczego z uwzględnieniem wszystkich kluczowych parametrów.¹

Dystrybucja leku

Kaspofungina wykazuje znaczne powinowactwo do albumin osocza, co jest istotnym czynnikiem wpływającym na jej farmakokinetykę. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą.²

Proces dystrybucji odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i determinuje przebieg fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni po podaniu, gdy aż 92% dawki przenika do tkanek. Co istotne, tylko niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci niezmienionej substancji macierzystej. Z tego powodu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji, co uniemożliwia dokładne obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy.³

Metabolizm

Kaspofungina podlega specyficznym przemianom metabolicznym w organizmie. Mechanizm ten obejmuje następujące etapy:

• Samoistny rozpad do związku z otwartym pierścieniem
• Dalsza hydroliza peptydu
• N-acetylacja

Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do formy z otwartym pierścieniem, wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W konsekwencji powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza.⁴

Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie hamuje izoenzymów cytochromu P450, w tym 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano indukcji ani hamowania metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4 przez kaspofunginę. Co więcej, kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje jedynie słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450.⁵

Eliminacja

Eliminacja kaspofunginy z osocza ma charakter powolny, z klirensem wynoszącym 10–12 mL/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowej, 1-godzinnej infuzji dożylnej zmniejszają się wielofazowo:

1. Krótka faza alfa bezpośrednio po infuzji
2. Faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin
3. Dodatkowa faza gamma z wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin

Głównym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie czy biotransformacja.⁶

Około 75% podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie ma charakter powolny, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosi od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy (około 1,4% dawki) jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Charakterystyczną cechą kaspofunginy jest jej umiarkowanie nieliniowa farmakokinetyka. Kumulacja leku zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki, a czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym jest zależny od dawki.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ masy ciała

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych z kandydozą wykazała istotny wpływ masy ciała na parametry farmakokinetyczne kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała. Porównawczo, średnia ekspozycja na lek u pacjenta dorosłego o masie ciała 80 kg jest około 23% mniejsza niż u pacjenta dorosłego o masie ciała 60 kg.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce kaspofunginy:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby – wartość AUC zwiększona o około 20%
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – wartość AUC zwiększona o około 75%

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. W badaniach klinicznych z wielokrotnym dawkowaniem u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących standardowe dawkowanie.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Badanie kliniczne z użyciem pojedynczej dawki 70 mg wykazało, że farmakokinetyka kaspofunginy była podobna u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min) i w grupie kontrolnej. Natomiast umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 mL/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 mL/min) oraz krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min i zależność od dializy) powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki w zakresie 30% do 49% dla AUC.¹¹

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymywali wielokrotne dawki dobowe kaspofunginy w wysokości 50 mg, zaburzenia czynności nerek o nasileniu od łagodnego do zaawansowanego nie miały znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek. Należy również podkreślić, że kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie jest wymagane podawanie dawek uzupełniających.¹²

Wpływ płci

Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były średnio o około 17-38% większe niż u mężczyzn, co wskazuje na istotne różnice farmakokinetyczne zależne od płci.¹³

Osoby w wieku podeszłym

U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C_{24 godz.} (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. Podobny, choć nieznaczny wpływ wieku obserwowano u starszych pacjentów leczonych empirycznie lub z inwazyjną kandydozą w porównaniu do pacjentów młodszych.¹⁴

Różnice rasowe

Dane farmakokinetyczne nie wykazują klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy pomiędzy osobami rasy białej, czarnej, Latynosami oraz Metysami.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny kaspofunginy wykazuje zmienność w zależności od wieku dzieci i młodzieży:

U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) stosującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC_0-24h) dla stężenia osoczowego była na ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. Warto zauważyć, że większość młodzieży (6 na 8 osób) przyjmowała maksymalną dawkę 70 mg/dobę. U tej grupy stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu z obserwowanym u dorosłych przyjmujących lek w dawce 70 mg na dobę.¹⁶

U dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg) wartość AUC_0-24h po podaniu kaspofunginy w dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących dawkę 50 mg na dobę.¹⁷

U małych dzieci (w wieku od 12 do 23 miesięcy) otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg), wartość AUC_0-24h po wielokrotnym dawkowaniu była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przy dawce 50 mg/dobę oraz u starszych dzieci (2-11 lat) otrzymujących 50 mg/m² pc. na dobę.¹⁸

Dane farmakokinetyczne dla dzieci w wieku od 3 do 10 miesięcy życia są ograniczone. U 10-miesięcznego dziecka przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. wartość AUC_0-24h znajdowała się w zakresie obserwowanym u starszych dzieci i dorosłych, podczas gdy u 6-miesięcznego dziecka przy tej samej dawce wykazano nieco wyższą wartość AUC_0-24h.¹⁹

U noworodków i niemowląt poniżej 3 miesięcy życia przyjmujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m² pc. na dobę (co odpowiada średniej dawce dobowej 2,1 mg/kg mc.), szczytowe stężenie (C_1h) oraz najniższe stężenie (C_24h) po wielokrotnym dawkowaniu były porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych otrzymujących 50 mg na dobę. W pierwszym dniu terapii C_1h u tych najmłodszych pacjentów było porównywalne, a C_24h umiarkowanie wyższe (o 36%) niż u dorosłych. Zaobserwowano jednak znaczną zmienność w zakresie wartości C_1h (w dniu 4. średnia geometryczna 11,73 μg/mL, zakres 2,63-22,05 μg/mL) oraz C_24h (w dniu 4. średnia geometryczna 3,55 μg/mL, zakres 0,13-7,17 μg/mL). W badaniu tym nie oznaczono AUC_0-24h ze względu na ograniczoną liczbę pobranych próbek osocza. Należy zaznaczyć brak odpowiednich prospektywnych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo leczenia kaspofunginą noworodków i niemowląt poniżej 3 miesięcy życia.²⁰