Właściwości farmakokinetyczne pozakonazolu

Analiza właściwości farmakokinetycznych pozakonazolu zawartego w produkcie Posaconazole Glenmark, 40 mg/ml, zawiesina doustna, dostarcza istotnych informacji dotyczących wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji leczniczej. Dane farmakokinetyczne stanowią podstawę do optymalizacji schematów dawkowania oraz identyfikacji potencjalnych interakcji lekowych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Pozakonazol charakteryzuje się stosunkowo powolnym wchłanianiem, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącą 3 godziny u pacjentów po posiłku. Farmakokinetyka leku wykazuje charakter liniowy po podaniu pojedynczej dawki oraz dawek wielokrotnych do 800 mg, gdy lek przyjmowany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym. Przy dawkach przekraczających 800 mg na dobę nie obserwuje się dalszego zwiększenia stężenia leku w osoczu, co wskazuje na wysycenie mechanizmów wchłaniania.²

Istotnym aspektem jest nieliniowy wzrost wartości AUC obserwowany przy podaniu dawek większych niż 200 mg na czczo. Przyjmowanie leku na czczo w schemacie 4 dawek po 200 mg (łącznie 800 mg/dobę) zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy 2,6-krotnie w porównaniu do schematu 2 dawek po 400 mg.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożywanie posiłków ma znaczący wpływ na wchłanianie pozakonazolu. Podanie dawki 400 mg (raz na dobę) podczas lub bezpośrednio po posiłku bogatotłuszczowym (około 50 g tłuszczu) istotnie zwiększa biodostępność leku, powodując wzrost wartości Cmax o około 330% oraz AUC o około 360% w porównaniu do podania na czczo.⁴

Wartość AUC dla pozakonazolu jest:

• 4-krotnie większa przy podaniu z posiłkiem bogatotłuszczowym (około 50 g tłuszczu)⁵
• 2,6-krotnie większa przy podaniu z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z produktem odżywczym zawierającym 14 g tłuszczu⁶

Dystrybucja w organizmie

Pozakonazol charakteryzuje się powolnym wchłanianiem i eliminacją. Posiada bardzo dużą pozorną objętość dystrybucji wynoszącą 1774 litrów, co wskazuje na rozległe przenikanie do tkanek. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (powyżej 98%), głównie z albuminami. ^{98%), głównie z albuminami.”>7}

Metabolizm

W przypadku pozakonazolu nie występują istotne krążące metabolity. Inhibitory enzymów cytochromu CYP450 prawdopodobnie nie wpływają znacząco na stężenie leku w osoczu. Główny szlak metaboliczny obejmuje powstawanie pochodnych glukuronidowych, natomiast metabolity powstające w procesach oksydacyjnych przy udziale enzymów CYP450 stanowią znikomą część. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki znakowanej radioizotopem.⁸

Eliminacja

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki pozakonazolu jest powolna eliminacja, ze średnim okresem półtrwania (t½) wynoszącym 35 godzin (zakres od 20 do 66 godzin). Po podaniu pozakonazolu znakowanego izotopem ¹⁴C, aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił macierzysty związek (66% znakowanej dawki).⁹

Wydalanie drogą nerkową ma mniejsze znaczenie – 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem, przy czym mniej niż 0,2% znakowanej dawki stanowi związek macierzysty. Stan stacjonarny jest osiągany po 7 do 10 dniach przy wielokrotnym podawaniu dawek.<sup data-drug="Posaconazole Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Niewielka część leku usuwana jest drogą nerkową, 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (10

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku < 18 lat)

Badania farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej wykazały:

• U pacjentów w wieku 8-17 lat otrzymujących 800 mg/dobę pozakonazolu w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie w osoczu (776 ng/ml) było porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów w wieku 18-64 lat (817 ng/ml)¹¹
• W badaniach profilaktycznych u młodzieży (13-17 lat) średnie stężenie pozakonazolu w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do wartości uzyskiwanych u dorosłych pacjentów¹²
• W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych (od 11 miesięcy do 17 lat) z neutropenią, leczonych pozakonazolem w dawkach do 18 mg/kg mc./dobę (podawanych w trzech dawkach podzielonych), około 50% pacjentów osiągnęło docelowe stężenie terapeutyczne (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml a 2500 ng/ml)¹³
• Ekspozycja na lek była ogólnie wyższa u starszych dzieci (7-18 lat) niż u młodszych (2-7 lat)<sup data-drug="Posaconazole Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku od 7 do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku od 2 do 14

Wpływ płci

Farmakokinetyka pozakonazolu nie wykazuje istotnych różnic między mężczyznami a kobietami, co oznacza, że modyfikacja dawki ze względu na płeć nie jest konieczna.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwuje się zwiększenie parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat):

• Zwiększenie Cmax o 26%¹⁶
• Zwiększenie AUC o 29%¹⁷

Pomimo tych różnic profil bezpieczeństwa pozakonazolu pozostaje podobny zarówno u osób młodszych, jak i starszych, co nie wskazuje na konieczność modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁸

Wpływ rasy

U osób rasy czarnej zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie wartości AUC (o 16%) i Cmax pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej w porównaniu do osób rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak podobny u pacjentów obu ras, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawki w zależności od rasy.¹⁹

Wpływ masy ciała

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje na istotną zależność między masą ciała a klirensem leku:

• U pacjentów o masie ciała > 120 kg obserwuje się zmniejszenie Cav o 25% ^{120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%”>20}
• U pacjentów o masie ciała < 50 kg obserwuje się zwiększenie Cav o 19%<sup data-drug="Posaconazole Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="a u pacjentów o masie ciała 21

Z tego powodu zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów o masie ciała przekraczającej 120 kg pod kątem rozwoju zakażeń grzybiczych z przełamania, pomimo stosowanego leczenia.²²

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływają znacząco na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest konieczna²³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Clcr 96%) w porównaniu do pozostałych grup z niewydolnością nerek (< 40% CV)<sup data-drug="Posaconazole Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [24
• Ze względu na niewielki stopień wydalania pozakonazolu przez nerki, ciężkie zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie nie wpływają istotnie na farmakokinetykę leku i nie zaleca się modyfikacji dawki²⁵
• Pozakonazol nie jest usuwany podczas hemodializy²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały następujące zmiany po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej:

• U pacjentów z łagodnymi (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B) lub ciężkimi (grupa C) zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby²⁷
• Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że wzrost narażenia na niezwiązany pozakonazol był większy niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC²⁸
• Okres półtrwania w fazie eliminacji leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach²⁹

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak ze względu na zwiększone stężenie leku w osoczu należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania pozakonazolu w tej grupie pacjentów.³⁰