Właściwości farmakodynamiczne pozakonazolu

Pozakonazol należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe, sklasyfikowany w systemie ATC pod kodem J02A C04. Lek wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, skutecznie zwalczając zakażenia wywołane przez różne patogenne grzyby, w tym szczególnie gatunki z rodzaju Aspergillus i Candida.¹

Mechanizm działania

Pozakonazol działa poprzez hamowanie aktywności enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), który stanowi kluczowy element w biosyntezie ergosterolu. Ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów, niezbędnym do utrzymania ich prawidłowej struktury i funkcji. Blokada tego enzymu prowadzi do zaburzenia integralności błony komórkowej patogenu, co skutkuje zahamowaniem wzrostu grzybów i ostatecznie ich śmiercią.²

Spektrum działania mikrobiologicznego

Badania in vitro potwierdziły skuteczność pozakonazolu wobec licznych istotnych klinicznie patogenów grzybiczych. Lek wykazuje aktywność przeciwko następującym drobnoustrojom:³

• Aspergillus spp., w tym: A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus
• Candida spp., w tym: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis
• Coccidioides immitis
• Fonsecaea pedrosoi
• Gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus

Dane mikrobiologiczne sugerują aktywność pozakonazolu wobec patogenów z rodzaju Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak obecnie brakuje wystarczających danych klinicznych potwierdzających skuteczność leku wobec tych drobnoustrojów.⁴

Dane in vitro

Dostępne dane z badań in vitro, przeprowadzonych na ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych w latach 2010-2018, wykazały, że 90% grzybów innych niż Aspergillus osiągało następujące wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) in vitro:⁵

• Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l
• Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l
• Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l
• Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l

Należy jednak podkreślić, że kliniczne znaczenie tych danych in vitro nie zostało w pełni ustalone.

Mechanizmy oporności

W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności na lek jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego CYP51, co zmniejsza powinowactwo leku do miejsca działania.⁶

Wartości graniczne dla szczepów Aspergillus

Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla poszczególnych gatunków Aspergillus:⁷

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Warto zaznaczyć, że obecnie brak wystarczających danych do określenia klinicznych wartości granicznych do oznaczania lekowrażliwości (clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.⁸

Wartości graniczne dla Candida

Komitet EUCAST określił wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)] dla następujących gatunków Candida: ^{0,06 mg/l; Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.”>9}

Dla pozostałych gatunków z rodzaju Candida brakuje obecnie wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości.¹⁰

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Stosowanie pozakonazolu w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwgrzybiczymi nie powinno zmniejszać skuteczności ani jednego, ani drugiego leku. Jednakże, obecnie brak dowodów klinicznych wskazujących, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność terapii przeciwgrzybiczej.¹¹

Zależności farmakokinetyczne i farmakodynamiczne

W badaniach zaobserwowano istotną korelację między całkowitą ekspozycją na pozakonazol podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością leczenia. Dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wskaźnik krytyczny wynosił około 200. Istotne znaczenie kliniczne ma osiągnięcie maksymalnego stężenia leku w osoczu, szczególnie u pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez Aspergillus spp.¹²

Doświadczenie kliniczne

Aspergiloza inwazyjna

Skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniano w nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (Badanie 0041) u pacjentów z inwazyjną aspergilozą oporną na standardowe leczenie przeciwgrzybicze lub u pacjentów nietolerujących dotychczasowej terapii. Pacjenci otrzymywali pozakonazol w dawce 800 mg na dobę w dawkach podzielonych. Wyniki porównano z zewnętrzną grupą kontrolną, utworzoną na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej.¹³

Większość przypadków aspergilozy (88% w grupie pozakonazolu i 79% w grupie kontrolnej) stanowiły infekcje oporne na wcześniejsze leczenie. Dobra odpowiedź na leczenie (definiowana jako całkowite lub częściowe wyleczenie) pod koniec terapii wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol w porównaniu z 26% w grupie kontrolnej.¹⁴

Skuteczność pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy w zależności od gatunku przedstawiała się następująco:¹⁵

Fusarioza

Wśród 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą, 11 leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę podawanej w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia osiągnął 212 dni. Z 18 pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, 7 uznano za odpowiadających na leczenie pozakonazolem.¹⁶

Chromoblastomikoza/Grzybniak

W grupie 11 pacjentów z chromoblastomikozą lub grzybnikiem, 9 leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę podawanej w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia sięgał 377 dni. Pięciu pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u czterech zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.¹⁷

Kokcydioidomikoza

Z 16 pacjentów z kokcydioidomikozą, 11 leczono skutecznie (całkowite lub częściowe ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych występujących na początku leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia osiągnął 460 dni.¹⁸

Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła

Skuteczność pozakonazolu w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła (OPC) oceniano w randomizowanym, zaślepionym ze strony oceniającego, kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów zakażonych HIV z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła. Większość izolatów stanowiła C. albicans. Pacjenci otrzymywali pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (100 mg dwa razy na dobę pierwszego dnia, następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni).¹⁹

Współczynniki odpowiedzi klinicznej dla tego badania przedstawiono poniżej:²⁰

Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawę) przez całkowitą liczbę pacjentów branych pod uwagę w analizie.²¹

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym

Skuteczność pozakonazolu w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IFI) oceniono w dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych:²²

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Większość uczestników badania (63%) miała na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (32,5%). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.²³

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Najczęstszą chorobą podstawową była nowo zdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (72%). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu/itrakonazolu.²⁴

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol wystąpiło mniej zakażeń Aspergillus z przełamania w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych.²⁵

W badaniu 1899 zaobserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu (16%) w porównaniu z flukonazolem/itrakonazolem (22%), p=0,048. Prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji, stwierdzone z zastosowaniem metody Kaplana-Meiera, było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol. Zwiększenie przeżycia wykazano zarówno dla wszystkich przyczyn śmierci (p=0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (p=0,0209).²⁶

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna w obu grupach (pozakonazol: 25%, flukonazol: 28%), jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej pozakonazol (4/301) w porównaniu do grupy flukonazolu (12/299), p=0,0413.²⁷

Dzieci i młodzież

Nie można zalecić żadnej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u dzieci i młodzieży. Określono jednak bezpieczeństwo stosowania i skuteczność innych postaci farmaceutycznych pozakonazolu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat.²⁸

Ocena badania EKG

W badaniu przeprowadzonym u 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 85 lat wykonywano wielokrotne badania EKG w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, przed podaniem i podczas stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem). Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami przed podaniem leku.²⁹