Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Posaconazole Glenmark 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Posaconazole Glenmark

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pozakonazolu obejmowały szereg testów, w tym badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływ na układ hormonalny, neurotoksyczność, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, badania reprodukcyjne oraz ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczego. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Wpływ na syntezę hormonów steroidowych i czynność nadnerczy

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazano, że pozakonazol, podobnie jak inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, wywiera hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Zaobserwowano hamujący wpływ na czynność nadnerczy u szczurów i psów przy ekspozycji równej lub większej niż ta, która występuje podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.²

Neurotoksyczność

U psów otrzymujących pozakonazol przez okres dłuższy niż 3 miesiące, przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi, zaobserwowano przypadki fosfolipidozy neuronów. Zjawiska tego nie stwierdzono u małp, którym podawano lek przez rok. Warto podkreślić, że w 12-miesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie wykazano wpływu pozakonazolu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego przy ekspozycji większej niż ta, którą osiąga się w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.³

Wpływ na układ oddechowy

W dwuletnim badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która prowadziła do rozszerzenia i niedrożności pęcherzyków płucnych. Należy podkreślić, że obserwacje te niekoniecznie wskazują na możliwość wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania wielokrotnych dawek pozakonazolu u małp nie zaobserwowano wpływu na wyniki badań elektrokardiograficznych, w tym na odstęp QT i QTc, przy ekspozycji 4,6 razy większej niż ekspozycja występująca podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁵

Podobnie, w badaniu farmakologicznym u szczurów po wielokrotnym podaniu leku, badanie echokardiograficzne nie wykazało cech dekompensacji serca przy ekspozycji 1,4 razy większej niż ta, która występuje w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Stwierdzono jednak zwiększenie wartości ciśnienia skurczowego i tętniczego (do 29 mmHg) zarówno u szczurów, jak i małp, przy ekspozycji odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większej niż ekspozycja osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono badania dotyczące wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Stwierdzono występowanie odchyleń od normy w budowie układu kostnego oraz wad rozwojowych, a także:

• Dystocję (trudności w porodzie) – manifestującą się utrudnionym przebiegiem porodu u zwierząt doświadczalnych⁷
• Wydłużenie czasu trwania porodu – co może mieć związek z wpływem leku na mechanizmy hormonalne regulujące poród⁸
• Zmniejszenie średniej liczebności miotu – wskazujące na potencjalny wpływ na płodność⁹
• Zmniejszenie żywotności potomstwa – wpływające na przeżywalność młodych osobników¹⁰

Co istotne, wszystkie te efekty obserwowano przy ekspozycji mniejszej niż ta, która występuje w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji większej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.¹¹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Dodatkowo, przeprowadzone badania dotyczące działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi, co stanowi istotną informację w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.¹²