Właściwości farmakokinetyczne pozakonazolu

Ossmiq (tabletki dojelitowe zawierające 100 mg pozakonazolu) charakteryzuje się szczególnym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie kliniczne w terapii zakażeń grzybiczych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem jego dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania w różnych populacjach pacjentów, co ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej.¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna pozakonazolu wykazuje korelację ze stosunkiem całkowitej ekspozycji na lek do minimalnego stężenia hamującego (AUC/MIC). Dla pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez grzyby z rodzaju Aspergillus wartość krytyczna tego współczynnika wynosi około 200. W tej grupie pacjentów szczególnie ważne jest osiągnięcie maksymalnego stężenia pozakonazolu w osoczu.²

Wchłanianie leku

Po podaniu tabletek dojelitowych pozakonazolu, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) wynosi od 4 do 5 godzin. Farmakokinetyka wykazuje proporcjonalność do dawki zarówno przy podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym, w zakresie do 300 mg.³

Istotne jest, że przyjmowanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zwiększa biodostępność pozakonazolu. Badania wykazały, że jednorazowe podanie 300 mg pozakonazolu po takim posiłku skutkuje zwiększeniem wartości AUC_0-72h o 51% oraz C_max o 16% w porównaniu do podania na czczo. Zgodnie z populacyjnym modelem farmakokinetycznym, średnie stężenie pozakonazolu (C_av) wzrasta o 20% przy podaniu z posiłkiem w porównaniu do stanu na czczo.⁴

Ciekawym zjawiskiem jest potencjalny wzrost stężenia pozakonazolu w osoczu wraz z upływem czasu u niektórych pacjentów, choć mechanizm tej zależności nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.⁵

Dystrybucja leku w organizmie

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu tabletek z pozakonazolem wynosi 394 l (42%), z zakresem od 294 do 583 l. Pozakonazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>98%), głównie z albuminami.^{98%) z białkami, głównie z albuminą.”>6}

Metabolizm leku

Pozakonazol charakteryzuje się specyficznym profilem metabolicznym. We krwi nie stwierdza się głównych metabolitów tego leku, co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo wpływu inhibitorów enzymów układu cytochromu P450 (CYP) na jego stężenie. Wśród krążących metabolitów dominują pochodne glukuronidowe pozakonazolu, natomiast w mniejszej ilości występują metabolity powstałe w wyniku procesów utleniania z udziałem enzymów CYP450. Metabolity wydalane w moczu i z kałem stanowią około 17% podanej dawki znakowanego pozakonazolu.⁷

Wydalanie

Pozakonazol podany w postaci tabletek charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania (t_½) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni pozorny klirens mieści się w zakresie od 7,5 do 11 l/godzinę.⁸

Główną drogą eliminacji pozakonazolu jest wydalanie z kałem, które stanowi 77% dawki znakowanego pozakonazolu, przy czym 66% dawki znakowanego pozakonazolu wydalane jest w postaci niezmienionej. Wydalanie nerkowe odgrywa mniejszą rolę w eliminacji leku, stanowiąc jedynie 14% dawki znakowanego pozakonazolu, z czego mniej niż 0,2% występuje w postaci niezmienionej.<sup data-drug="Ossmiq" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pozakonazolu znakowanego ¹⁴C radioaktywność stwierdzano przede wszystkim w kale (77% dawki znakowanego pozakonazolu), głównie w postaci niezmienionego związku (66% dawki znakowanego pozakonazolu). Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji: w moczu znajdowało się 14% dawki znakowanego pozakonazolu (9

Stan stacjonarny stężeń pozakonazolu w osoczu po podaniu 300 mg (raz na dobę po dawce nasycającej podawanej dwa razy na dobę w pierwszym dniu) osiągany jest do szóstego dnia terapii.¹⁰

Przewidywane stężenia pozakonazolu w osoczu

Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego opracowano przewidywane wartości stężeń pozakonazolu w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujących pozakonazol w dawce 300 mg raz na dobę (po podaniu dwa razy na dobę w pierwszym dniu) zarówno w ramach profilaktyki, jak i leczenia inwazyjnej aspergilozy.

Powyższe dane pochodzą z populacyjnej analizy farmakokinetycznej pozakonazolu podawanego w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg QD (BID w dniu 1).¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Populacyjna analiza farmakokinetyczna pozakonazolu u pacjentów wskazuje, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek oraz rodzaj wskazania (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę leku.¹²

Dzieci i młodzież

Doświadczenia ze stosowaniem tabletek z pozakonazolem u dzieci i młodzieży są ograniczone (n=3). Badania farmakokinetyczne prowadzono głównie dla pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej w tej grupie wiekowej. Po podaniu 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie minimalne stężenia u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml) były podobne do stężeń oznaczonych u 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml).¹³

Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki pozakonazolu u dzieci poniżej 8 roku życia. W badaniach profilaktycznych średnie stężenie w stanie stacjonarnym (C_av) u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) było porównywalne z wartością C_av u dorosłych (w wieku ≥18 lat).¹⁴

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu zawartego w tabletkach nie wykazuje istotnych różnic między kobietami a mężczyznami.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Nie stwierdzono zasadniczych różnic w profilu bezpieczeństwa pozakonazolu pomiędzy pacjentami starszymi a młodszymi, dlatego standardowo nie zaleca się modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku.¹⁶

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje jednak, że klirens leku jest zależny od wieku. Klirens pozakonazolu jest zasadniczo porównywalny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku (≥65 lat), natomiast u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥80 lat) klirens jest zwiększony o 11%. Z tego powodu zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów w wieku ≥80 lat pod kątem występowania działań niepożądanych.¹⁷

Farmakokinetyka tabletek pozakonazolu jest porównywalna u osób młodych i w podeszłym wieku (≥65 lat), a różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uważane za istotne klinicznie.¹⁸

Rasa

Dane dotyczące stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras są ograniczone. W przypadku zawiesiny doustnej, u osób rasy czarnej obserwowano niewielkie (16%) zmniejszenie wartości AUC i C_max pozakonazolu w porównaniu z osobami rasy białej, jednak profil bezpieczeństwa leku był podobny w obu grupach etnicznych.¹⁹

Masa ciała

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu wskazuje na istotny wpływ masy ciała na farmakokinetykę leku. Obserwuje się następujące zależności:

• U pacjentów o masie ciała >120 kg współczynnik C_av jest zmniejszony o 25%
• U pacjentów o masie ciała <50 kg współczynnik C_av jest zwiększony o 19%

W związku z tym zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg pod kątem potencjalnych objawów zakażeń grzybiczych z przełamania. ^{120 kg współczynnik Cav jest zmniejszony o 25%, a u pacjentów o masie ciała 20}

Zaburzenia czynności nerek

Podanie pojedynczej dawki pozakonazolu w zawiesinie doustnej nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę leku u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=18, klirens kreatyniny ≥20 ml/min/1,73 m²), co wskazuje, że modyfikacja dawki nie jest w tych przypadkach konieczna.²¹

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=6, klirens kreatyniny 96%] w porównaniu z innymi grupami osób z zaburzeniami czynności nerek [CV <40%]. Niemniej jednak, ponieważ udział nerek w eliminacji pozakonazolu jest niewielki, ciężkie zaburzenia czynności nerek nie powinny znacząco wpływać na farmakokinetykę leku i nie zaleca się modyfikacji dawkowania. Należy zaznaczyć, że pozakonazol nie jest usuwany z organizmu podczas hemodializy.<sup data-drug="Ossmiq" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=6, Clkr 96%] w porównaniu z innymi grupami osób z zaburzeniami czynności nerek [CV 22

Choć nie przeprowadzono specjalnych badań z zastosowaniem pozakonazolu w tabletkach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, powyższe zalecenia odnoszą się również do tej postaci leku.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano następujące zmiany w farmakokinetyce:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha): średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha): średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha): średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby

Stężenia niezwiązanego pozakonazolu nie były oznaczane w tych badaniach, dlatego nie można wykluczyć, że ekspozycja na niezwiązany pozakonazol jest jeszcze większa niż odnotowane zwiększenie całkowitej wartości AUC o 60%. Okres półtrwania leku (t_½) w fazie eliminacji był wydłużony z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach pacjentów.²⁴

Nie zaleca się modyfikacji dawki pozakonazolu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność ze względu na możliwe zwiększone stężenie leku w osoczu.²⁵

Te same zalecenia dotyczą również pozakonazolu w postaci tabletek, mimo że nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących tej postaci leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁶