Właściwości farmakodynamiczne leku Ossmiq 100 mg

Pozakonazol, substancja czynna zawarta w leku Ossmiq, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolu. Zgodnie z klasyfikacją ATC został przypisany kod J02AC04.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania pozakonazolu polega na hamowaniu aktywności enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie ergosterolu – istotnego składnika błon komórkowych grzybów. Blokowanie tego zasadniczego etapu biosyntezy prowadzi do zahamowania wzrostu komórek grzybiczych.²

Aktywność mikrobiologiczna

Badania in vitro wykazały szerokie spektrum aktywności przeciwgrzybiczej pozakonazolu wobec różnych patogenów. Lek wykazuje skuteczność przeciwko licznym gatunkom grzybów, w tym:³

• Grzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus) – A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus
• Drożdżaki (Candida) – C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis
• Inne grzyby patogenne – Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi
• Gatunki z rodzaju – Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus

Dane mikrobiologiczne wskazują na aktywność pozakonazolu wobec patogenów z rodzaju Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak aktualnie dostępna ilość danych klinicznych jest zbyt ograniczona, aby w pełni ocenić skuteczność leku wobec tych patogenów.⁴

Dodatkowo, istnieją dane in vitro dotyczące aktywności pozakonazolu wobec innych grzybów patogennych, jednak ich znaczenie kliniczne nie zostało jeszcze w pełni określone. W badaniu nadzorczym obejmującym ponad 3000 klinicznych izolatów pleśni z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro: ^{3000 klinicznych izolatów pleśni z lat 2010-2018 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) w wysokości 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) w wysokości 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) w wysokości 0,5 mg/L oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) w wysokości 1 mg/L.”>5}

• Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/L
• Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/L
• Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/L
• Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/L

Oporność na pozakonazol

W praktyce klinicznej zidentyfikowano szczepy drobnoustrojów o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Główny mechanizm oporności polega na zmianie podstawników w docelowym białku CYP51.⁶

Europejskie Badanie Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określiło epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje szczepów dzikich od izolatów z nabytą opornością, szczególnie dla kropidlaka.⁷

Wartości ECOFF dla różnych szczepów Aspergillus

Należy zaznaczyć, że obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych, gdyż wartości ECOFF dla kropidlaka nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicznymi.⁸

Stężenia graniczne dla gatunków Candida

EUCAST określiło następujące wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) dla pozakonazolu, rozgraniczające szczepy wrażliwe (S) od opornych (R):^{0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida dubliniensis: S ≤0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L”>9}

Dla pozostałych gatunków Candida dostępne dane są obecnie niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych.¹⁰

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

W przypadku terapii skojarzonej pozakonazolu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi nie obserwuje się zmniejszenia skuteczności ani pozakonazolu, ani innych leków przeciwgrzybiczych. Należy jednak podkreślić, że obecnie brak jest dowodów klinicznych wskazujących na dodatkowe korzyści z takiego leczenia skojarzonego.¹¹

Doświadczenie kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pozakonazolu w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą zostały potwierdzone w kontrolowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (badanie-69). W badaniu uczestniczyło 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi, zgodnie z kryteriami EORTC/MSG.¹²

W badaniu zastosowano następujący schemat leczenia:¹³

• Grupa pozakonazolu (n=288): Pacjenci otrzymywali lek w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (w pierwszym dniu leczenia dawka była podawana dwa razy)
• Grupa worykonazolu (n=287): Pacjenci otrzymywali lek podawany dożylnie w dawce 6 mg/kg dwa razy na dobę w dniu 1, a następnie 4 mg/kg dwa razy na dobę, lub doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę w dniu 1, a następnie 200 mg dwa razy na dobę

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni dla pozakonazolu i 64 dni dla worykonazolu.¹⁴

W badaniu analizowano dwie populacje pacjentów:¹⁵

• Populacja ITT (intent-to-treat) – wszyscy uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w badaniu: 288 pacjentów otrzymało pozakonazol, a 287 pacjentów otrzymało worykonazol
• Populacja FAS (z pełnym zestawem analiz) – podzbiór wszystkich uczestników w ramach populacji ITT, którzy zostali zaklasyfikowani przez niezależną komisję jako osoby z potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą: 163 osoby w przypadku pozakonazolu i 171 osób w przypadku worykonazolu

Śmiertelność z wszystkich przyczyn oraz ogólna odpowiedź kliniczna były oceniane w obu populacjach.¹⁶