Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ossmiq 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ossmiq

Dane przedkliniczne dotyczące pozakonazolu, substancji czynnej leku Ossmiq, dostarczają szeregu istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego związku, obejmujących badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, neurotoksyczności, wpływu na układ sercowo-naczyniowy, reprodukcję oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.

Wpływ na syntezę hormonów steroidowych

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu obserwowano działania typowe dla azolowych leków przeciwgrzybiczych, związane z zahamowaniem syntezy hormonów steroidowych. Skutki hamującego wpływu na czynność nadnerczy stwierdzono u szczurów i psów przy ekspozycji równej lub większej od uzyskiwanej po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.¹

Neurotoksyczność

U psów poddanych ekspozycji na pozakonazol przez okres co najmniej 3 miesięcy, przy stężeniach mniejszych niż osiągane po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiła fosfolipidoza neuronów. Zjawiska tego nie zaobserwowano u małp otrzymujących pozakonazol przez rok. W dłuższych, trwających 12 miesięcy badaniach neurotoksyczności przeprowadzonych na psach i małpach, nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego przy ekspozycji przekraczającej wartości osiągane po zastosowaniu dawek terapeutycznych.²

Wpływ na układ oddechowy

W dwuletnim badaniu na szczurach zaobserwowano przypadki fosfolipidozy płuc, prowadzącej do rozszerzenia i niedrożności pęcherzyków płucnych. Należy jednak podkreślić, że obserwacje te niekoniecznie wskazują na możliwość wystąpienia analogicznych zmian czynnościowych u ludzi.³

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa przeprowadzone na małpach nie wykazały wpływu pozakonazolu na zapis elektrokardiograficzny (w tym na odstęp QT i QTc), nawet przy maksymalnych stężeniach 8,5-krotnie przewyższających stężenia uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi. Badania echokardiograficzne u szczurów przy stężeniach 2,1-krotnie przewyższających dawki terapeutyczne nie wykazały cech dekompensacji serca.⁴

Odnotowano jednak, że pozakonazol powodował zwiększenie ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętniczego (do 29 mmHg) u szczurów przy stężeniach 2,1-krotnie większych, a u małp przy stężeniach 8,5-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzone badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów wykazały istotne działania niepożądane. Przy ekspozycjach niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi odnotowano:

• Zmiany w budowie układu kostnego i wady rozwojowe
• Dystocję (zaburzenia podczas porodu)
• Wydłużenie czasu trwania ciąży
• Zmniejszenie średniej liczebności miotu
• Zmniejszenie żywotności pourodzeniowej

U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne przy stężeniach większych niż uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych. Podobnie jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, obserwowany wpływ na reprodukcję prawdopodobnie związany jest z działaniem pozakonazolu na steroidogenezę.⁶

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały genotoksycznego działania pozakonazolu. Dodatkowo, badania potencjału rakotwórczego nie wskazały na szczególne zagrożenie dla ludzi.⁷

Wpływ na bardzo młode zwierzęta

Szczególnie istotne są wyniki badania nieklinicznego z dożylnym podawaniem pozakonazolu bardzo młodym psom (od 2. do 8. tygodnia życia). W badaniu tym zaobserwowano zwiększoną częstość występowania powiększenia komór mózgu u leczonych zwierząt w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Co ważne, po 5-miesięcznym okresie wolnym od leczenia nie stwierdzono już różnic w częstości występowania powiększenia komór mózgu między grupami. U psów, u których zaobserwowano te zmiany, nie odnotowano żadnych zaburzeń neurologicznych, behawioralnych ani rozwojowych.⁸

Podobnych zmian w mózgu nie zaobserwowano w przypadku:

• Doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy)
• Dożylnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 10 do 23 tygodni)

Znaczenie kliniczne tych wyników pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań.⁹

Kluczowe wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące pozakonazolu wskazują na profil bezpieczeństwa typowy dla azolowych leków przeciwgrzybiczych, z głównym mechanizmem toksyczności związanym z hamowaniem syntezy hormonów steroidowych. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalny wpływ na układ rozrodczy oraz obserwacje dotyczące fosfolipidozy u zwierząt laboratoryjnych. Brak genotoksyczności i rakotwórczości stanowi istotny pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa leku Ossmiq.