Właściwości farmakodynamiczne kaspofunginy

Kaspofungina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych stosowanych ogólnoustrojowo, podgrupy innych leków przeciwgrzybiczych stosowanych ogólnoustrojowo (kod ATC: J02AX04). Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania kaspofunginy polega na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, który jest istotnym składnikiem ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co stanowi o selektywności działania tego leku przeciwgrzybiczego.²

Badania wykazały działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki z rodzaju Candida. W przypadku ekspozycji grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę, badania zarówno in vitro, jak i in vivo potwierdziły, że lek powoduje rozpad i śmierć części szczytowej grzybni oraz miejsc jej rozgałęziania, gdzie normalnie następuje wzrost komórek i ich podział.³

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Kaspofungina wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą przeciwko szerokiemu spektrum patogenów. In vitro wykazuje aktywność przeciwko różnym gatunkom Aspergillus, w tym:

• Aspergillus fumigatus (N = 75)
• Aspergillus flavus (N = 111)
• Aspergillus niger (N = 31)
• Aspergillus nidulans (N = 8)
• Aspergillus terreus (N = 52)
• Aspergillus candidus (N = 3)

Kaspofungina wykazuje również aktywność in vitro przeciwko licznym gatunkom Candida, w tym:

• Candida albicans (N = 1032)
• Candida dubliniensis (N = 100)
• Candida glabrata (N = 151)
• Candida guilliermondii (N = 67)
• Candida kefyr (N = 62)
• Candida krusei (N = 147)
• Candida lipolytica (N = 20)
• Candida lusitaniae (N = 80)
• Candida parapsilosis (N = 215)
• Candida rugosa (N = 1)
• Candida tropicalis (N = 258)

Co istotne, kaspofungina jest skuteczna wobec izolatów grzybów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatów grzybów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę.⁴

Badania wrażliwości i standardy interpretacji

Badania wrażliwości mikroorganizmów na kaspofunginę przeprowadzono przy użyciu zmodyfikowanych metod zgodnych z wytycznymi Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), znanego wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Stosowane były protokoły M38-A2 dla gatunków z rodzaju Aspergillus oraz M27-A3 dla gatunków z rodzaju Candida.⁵

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) nie zatwierdził wartości granicznych dla kaspofunginy ze względu na znaczną zmienność zakresów wartości MIC (minimalnego stężenia hamującego) kaspofunginy obserwowaną w różnych laboratoriach. Jednakże metodą ekstrapolacji można przyjąć, że izolaty Candida wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę są również wrażliwe na kaspofunginę. Podobnie, izolaty C. parapsilosis średnio wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę można uznać za średnio wrażliwe również na kaspofunginę.⁶

Mechanizm powstawania oporności

W trakcie leczenia kaspofunginą u niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano izolaty drożdżaków Candida o zmniejszonej wrażliwości na lek. Raporty wskazują na przypadki zwiększenia wartości MIC kaspofunginy od czterokrotnego do trzydziestokrotnego (>2 mg/l) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Badania molekularnego mechanizmu oporności wykazały, że przyczyną są mutacje w genach FKS1/FKS2. Przypadki oporności na kaspofunginę wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi. ^{2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacja w genach FKS1/FKS2. Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.”>7}

W badaniach in vitro obserwowano również powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków Aspergillus. W ograniczonym zakresie przypadków klinicznych odnotowano rozwój oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Mechanizm powstawania tej oporności nie został jeszcze dokładnie określony.⁸

Należy podkreślić, że przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus występują rzadko. Oporność Candida na kaspofunginę była obserwowana, ale jej stopień może zależeć od gatunku grzyba lub obszaru geograficznego jego występowania.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych

W kluczowym badaniu klinicznym porównującym skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy uczestniczyło 239 pacjentów. Wśród nich 24 pacjentów miało neutropenię. Najczęstszymi postaciami klinicznymi były: kandydemia (zakażenie krwi) – 77% przypadków (n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida – 8% przypadków (n=19). Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.¹⁰

W badaniu tym kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po uprzednim podaniu dawki nasycającej 70 mg. Amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni (zakres od 1 do 28 dni).¹¹

Odpowiedź na leczenie uznawano za korzystną, gdy jednocześnie ustąpiły objawy kliniczne i uzyskano eradykację zakażenia Candida potwierdzoną badaniami mikrobiologicznymi. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT – zmodyfikowana analiza w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) uwzględniono 224 pacjentów. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego wyniosły 73% (80/109) dla kaspofunginy i 62% (71/115) dla amfoterycyny B, co daje różnicę 12,7% (95,6% CI od -0,7 do 26,0).¹²

Wśród pacjentów z kandydemią wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego w analizie MITT były porównywalne: 72% (66/92) dla kaspofunginy i 63% (59/94) dla amfoterycyny B, co stanowi różnicę 10,0% (95,0% CI od -4,5 do 24,5). Dane dla pacjentów z infekcjami o innej lokalizacji niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone.¹³

W grupie pacjentów z neutropenią wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie wyniosły: 50% (7/14) w grupie otrzymującej kaspofunginę oraz 40% (4/10) w grupie otrzymującej amfoterycynę B.¹⁴

W drugim badaniu klinicznym oceniano skuteczność różnych dawek kaspofunginy u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Pacjenci otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu dawki nasycającej 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę. W tym badaniu lek podawano w 2-godzinnym wlewie, zamiast standardowego wlewu 1-godzinnego.¹⁵

Z badania wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego. Ponieważ było to badanie dotyczące oceny leczenia pierwszego rzutu, wykluczono również pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze. Liczba włączonych do badania pacjentów z neutropenią była ograniczona (8,0%).¹⁶

Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono porównywalne wskaźniki odpowiedzi w obu grupach terapeutycznych: 72% (73/102) w grupie leczonej dawką 50 mg i 78% (74/95) w grupie leczonej dawką 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).¹⁷

Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych

W badaniu otwartym, nieporównawczym oceniano skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy u 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą. Włączono pacjentów, u których standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) – przypadki te stanowiły 84% badanej populacji, lub była źle tolerowana (16% badanej populacji).¹⁸

U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe:

• nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (N = 24)
• stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych (N = 18)
• stan po przeszczepie narządu (N = 8)
• guz lity (N = 3)
• inne stany (N = 10)

Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz oceny odpowiedzi na leczenie zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych.¹⁹

Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia (zakres od 1 do 162 dni). Niezależna grupa ekspertów oceniła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów leczonych kaspofunginą przez ponad 7 dni, korzystną odpowiedź stwierdzono u 50% (26/52).²⁰

Skuteczność kaspofunginy z podziałem na podgrupy pacjentów:

• Pacjenci z opornością na poprzednio stosowane leczenie: 36% (19/53)
• Pacjenci z nietolerancją poprzednio stosowanego leczenia: 70% (7/10)

Warto zaznaczyć, że u 5 pacjentów włączonych do badania w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (2/5 vs. 17/48).²¹

Analiza lokalizacji infekcji wykazała korzystną odpowiedź u 47% (21/45) pacjentów z infekcją płucną oraz u 28% (5/18) pacjentów z infekcją pozapłucną. Wśród pacjentów z infekcją pozapłucną, korzystną odpowiedź uzyskano u 2 z 8 pacjentów z potwierdzoną, prawdopodobną lub przypuszczalną infekcją ośrodkowego układu nerwowego.²²

Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z neutropenią i gorączką

Do badania klinicznego włączono 1111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią, którym podawano kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg, albo liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Zakwalifikowani pacjenci albo otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego, albo zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Charakteryzowali się oni neutropenią (<500 komórek/mm³ przez 96 godzin) i gorączką (>38°C), które nie ustępowały po ≥96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych podawanych pozajelitowo.<sup data-drug="Caspofungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem 1 111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią włączono do badania klinicznego, w którym podawano kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg albo liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (38°C) nieustępująca po ≥96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo.”>23

Zgodnie z protokołem badania pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie przez 28 dni. Jednakże pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej. Jeżeli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała, a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę leku do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów).²⁴

W głównej, zmodyfikowanej analizie skuteczności, zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane od 1095 pacjentów. Analiza wykazała porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica 0,2% (95,2% przedział ufności: -5,6 do 6,0)].²⁵

Korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzano w przypadku spełnienia 5 następujących kryteriów:

1. Skuteczne wyleczenie zakażenia grzybiczego występującego podczas włączania do badania klinicznego (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalny preparat amfoterycyny B 25,9% [7/27])
2. Niewystępowanie zakażeń grzybiczych z przełamania w okresie podawania leku badanego albo w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 95,5% [515/539])
3. Przeżycie przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku badanego (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 89,2% [481/539])
4. Nieprzerywanie przyjmowania leku badanego z powodu jego działania toksycznego lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 85,5% [461/539])
5. Ustąpienie gorączki w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 41,4% [223/539])

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie kaspofunginą i liposomalnym preparatem amfoterycyny B w odniesieniu do zakażeń występujących podczas włączania do badania klinicznego, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły odpowiednio 41,7% (5/12) oraz 8,3% (1/12). W przypadku zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida wskaźniki odpowiedzi wyniosły 66,7% (8/12) dla kaspofunginy oraz 41,7% (5/12) dla liposomalnego preparatu amfoterycyny B.²⁶

U pacjentów leczonych kaspofunginą zaobserwowano także przypadki wystąpienia zakażeń wywołanych przez rzadziej spotykane drożdżaki i pleśnie, w tym:

• Trichosporon species (1)
• Fusarium species (1)
• Mucor species (1)
• Rhizopus species (1)

²⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były zbliżone do odpowiednich badań prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych.²⁸

Pierwsze badanie obejmowało 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat i było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, porównującym kaspofunginę (podawaną dożylnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki uderzeniowej 70 mg/m² pc., nie przekraczając dawki 70 mg na dobę) z liposomalną amfoterycyną B (podawaną dożylnie w dawce 3 mg/kg na dobę) w stosunku liczebności grup 2:1 (56 pacjentów przyjmujących kaspofunginę i 26 przyjmujących liposomalną amfoterycynę B) w leczeniu empirycznym dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B.²⁹

Drugie badanie było prospektywnym, otwartym badaniem nieporównawczym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej). Włączono do niego 49 pacjentów, którym podano dożylnie kaspofunginę w dawce uderzeniowej 70 mg/m² pc. w dniu 1. (nie przekraczać dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę. 48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. Rozpoznania obejmowały: inwazyjną postać drożdżycy (u 37 pacjentów), inwazyjną postać aspergilozy (u 10 pacjentów) oraz drożdżycę przełyku (u 1 pacjenta).³⁰

Korzystne współczynniki odpowiedzi na leczenie na zakończenie terapii kaspofunginą w analizie MITT wyniosły: 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy, 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy i 100% (1/1) w drożdżycy przełyku.³¹

Przeprowadzono również badanie u noworodków i niemowląt poniżej 3 miesięcy życia z inwazyjną kandydozą. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym (2:1) badaniu porównawczym oceniano bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (2 mg/kg mc. na dobę w 2-godzinnym wlewie dożylnym) w porównaniu z deoksycholanem amfoterycyny B (1 mg/kg mc. na dobę). Badanie zakończono przedterminowo z powodu niedostatecznego naboru pacjentów (zrandomizowano tylko 51 pacjentów). Odsetek pacjentów z przeżyciem wolnym od grzybicy (ang. fungal-free survival, FFS) po upływie 2 tygodni od leczenia w grupie przyjmującej kaspofunginę (71,0%) był zbliżony do obserwowanego w grupie otrzymującej deoksycholan amfoterycyny B (68,8%). Na podstawie tego badania nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u noworodków i niemowląt.³²