Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania kaspofunginy

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kaspofunginy obejmowały szereg eksperymentów mających na celu określenie potencjalnej toksyczności leku, jego wpływu na rozrodczość oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego. Ocena bezpieczeństwa przeprowadzona została na różnych modelach zwierzęcych, głównie u szczurów i małp, z zastosowaniem dożylnej drogi podania, która odpowiada klinicznej formie stosowania produktu leczniczego.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym kaspofunginy w dawkach sięgających 7-8 mg/kg masy ciała obserwowano kilka istotnych klinicznie działań niepożądanych:²

• Reakcje w miejscu wstrzyknięcia – zaobserwowano je zarówno u szczurów, jak i małp
• Objawy związane z uwalnianiem histaminy – występowały głównie u szczurów
• Niepożądane działanie na wątrobę – obserwowane przede wszystkim u małp

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa przeprowadzone na szczurach wykazały, że kaspofungina podawana w dawce 5 mg/kg masy ciała powodowała istotne zmiany w rozwoju płodów.³ Obserwowane efekty obejmowały:

• Spadek masy ciała płodu – obserwowany przy dawce 5 mg/kg
• Zaburzenia kostnienia – odnotowano wzrost przypadków niepełnego kostnienia:
  • Kręgów
  • Kości mostka
  • Kości czaszki
• Zwiększoną częstość występowania żeber szyjnych⁴

Co istotne, zaobserwowane nieprawidłowości rozwojowe wiązały się z działaniami niepożądanymi występującymi u samic, a w szczególności z uwalnianiem histaminy u ciężarnych samic szczurów.⁵

Wpływ na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono istotnego wpływu kaspofunginy na zdolności rozrodcze zwierząt. Zarówno u samców, jak i samic szczurów, kaspofungina podawana w dawkach do 5 mg/kg na dobę nie wywierała negatywnego wpływu na płodność.⁶

Ocena genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny kaspofunginy został oceniony w serii testów. Przeprowadzone badania obejmowały testy in vitro oraz test in vivo na chromosomach szpiku kostnego myszy. We wszystkich przeprowadzonych badaniach kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego.⁷

Ocena działania rakotwórczego

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach, które miałyby na celu ocenę potencjalnego działania rakotwórczego kaspofunginy.⁸ Jest to istotne ograniczenie w pełnej ocenie przedklinicznego profilu bezpieczeństwa leku.

Dawki stosowane w badaniach przedklinicznych