Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne kaspofunginy obejmują szereg procesów, od dystrybucji, poprzez metabolizm, aż po eliminację leku z organizmu. Charakterystyka farmakokinetyczna wykazuje pewne szczególne cechy w zależności od populacji pacjentów, co ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej.

Dystrybucja

Kaspofungina wykazuje wysoki stopień wiązania z albuminami osocza. Frakcja niezwiązana leku waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu, determinując przebieg fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni od podania, gdy do tkanek przeniknęło 92% podanej dawki. Istotnym jest fakt, że prawdopodobnie jedynie niewielka część kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. W konsekwencji eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji, co uniemożliwia dokładne obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy.¹

Metabolizm

Metabolizm kaspofunginy rozpoczyna się od samoistnego rozpadu do związku z otwartym pierścieniem. Dalsze przemiany obejmują hydrolizę peptydu i N-acetylację. Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do struktury z otwartym pierścieniem, tworzą kowalencyjne wiązania z białkami osocza, prowadząc do niewielkiej ilości nieodwracalnych połączeń. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4. Co istotne, w badaniach klinicznych nie wykazano, aby kaspofungina indukowała lub hamowała metabolizm innych leków z udziałem CYP3A4. Lek nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje jedynie słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450.²

Eliminacja

Proces eliminacji kaspofunginy z osocza charakteryzuje się powolnym przebiegiem, z klirensem wynoszącym 10-12 ml/min. Stężenia leku w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po wlewie występuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Dodatkowo obserwuje się fazę gamma z wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin. Mechanizmem decydującym o klirensie osoczowym kaspofunginy jest przede wszystkim jej dystrybucja, a nie wydalanie czy biotransformacja.

W badaniach z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie kaspofunginy, około 75% podanej dawki odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu, wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są znikome. Wydalanie przebiega powoli, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. W moczu wydalana jest jedynie niewielka ilość (około 1,4% dawki) niezmienionej kaspofunginy.³

Farmakokinetyka kaspofunginy charakteryzuje się umiarkowaną nieliniowością – kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym jest zależny od zastosowanej dawki.⁴

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Wpływ masy ciała

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u dorosłych pacjentów z kandydozą wykazała, że masa ciała jest istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta. U pacjenta dorosłego o masie ciała 80 kg przewidywana średnia ekspozycja na lek jest o 23% mniejsza niż u pacjenta dorosłego o masie ciała 60 kg.⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. W przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby wartość AUC zwiększa się o około 20%, zaś w przypadku umiarkowanych zaburzeń – o około 75%. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania leku u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby o jakimkolwiek stopniu nasilenia. Istnieją natomiast dane z badań przy wielokrotnym dawkowaniu, które wykazały, że zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby zapewnia uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących zalecane dawkowanie.⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają ograniczony wpływ na farmakokinetykę kaspofunginy. W badaniu klinicznym z użyciem pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka leku u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) była zbliżona do farmakokinetyki w grupie kontrolnej. Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależność od dializy) powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki, mieszczące się w przedziale 30-49% dla AUC.

Co istotne, u pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymywali wiele dawek dobowych kaspofunginy (50 mg), łagodne do zaawansowanych zaburzenia czynności nerek nie miały znaczącego wpływu na stężenia leku. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek. Istotną informacją jest również fakt, że kaspofungina nie jest usuwana podczas hemodializy, co eliminuje konieczność podawania dawek uzupełniających po zabiegu.<sup data-drug="Caspofungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 7

Wpływ płci

Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn, średnio o około 17-38%.⁸

Osoby w wieku podeszłym

U mężczyzn w wieku podeszłym stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C24 godz. (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. Podobny, ale nieznaczny wpływ wieku obserwowano u starszych pacjentów leczonych empirycznie lub u starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą w porównaniu do pacjentów młodszych.⁹

Wpływ rasy

Dane z analiz farmakokinetycznych u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Młodzież (12-17 lat)

U młodzieży w wieku 12-17 lat otrzymującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość pola pod krzywą stężenia osoczowego (AUC0-24 h) była na ogół porównywalna z wartościami obserwowanymi u dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę. Należy jednak zaznaczyć, że większość badanej młodzieży (6 z 8 osób) przyjmowała kaspofunginę w dawce maksymalnej 70 mg/dobę, a stężenie leku w osoczu w tej grupie było niższe w porównaniu ze stężeniem obserwowanym u dorosłych otrzymujących dawkę 70 mg na dobę.^{50 mg na dobę, a faktycznie 6 na 8 osób przyjmowało lek w dawce maksymalnej 70 mg/dobę. U tej młodzieży stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu z obserwowanym u dorosłych, przyjmujących lek w dawce 70 mg na dobę (najczęściej stosowanej u młodzieży).”>11}

Dzieci (2-11 lat)

U dzieci w wieku 2-11 lat przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24 h dla stężenia osoczowego po podaniu wielokrotnych dawek była porównywalna z wartością obserwowaną u dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę.¹²

Małe dzieci (12-23 miesięcy)

U małych dzieci w wieku 12-23 miesięcy, które otrzymywały kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24 h dla stężenia osoczowego po podaniu wielokrotnych dawek była porównywalna z wartościami obserwowanymi u dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę oraz u starszych dzieci (w wieku 2-11 lat) otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę.¹³

Niemowlęta (3-10 miesięcy)

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa leczenia u dzieci w wieku 3-10 miesięcy są ograniczone. Dane farmakokinetyczne pochodzące od 10-miesięcznego dziecka przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę wskazują, że wartość AUC0-24 h mieściła się w zakresie obserwowanym u starszych dzieci i dorosłych otrzymujących odpowiednio kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. i 50 mg na dobę. Natomiast u 6-miesięcznego dziecka przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę wykazano nieco wyższą wartość AUC0-24 h.¹⁴

Noworodki i niemowlęta (poniżej 3 miesięcy)

U noworodków i niemowląt poniżej 3 miesiąca życia, otrzymujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m² pc. na dobę (odpowiadająca średnia dawka dobowa wynosiła 2,1 mg/kg mc.), zarówno szczytowa wartość stężenia kaspofunginy (C1 h), jak i najniższa wartość stężenia (C24 h) po podaniu wielokrotnych dawek, były porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych otrzymujących lek w dawce 50 mg na dobę. W pierwszym dniu terapii wartość C1 h była u noworodków i niemowląt porównywalna do wartości obserwowanej u dorosłych, natomiast wartość C24 h była umiarkowanie wyższa (36%). Obserwowano pewną zmienność zarówno wartości C1 h (w dniu 4. terapii średnia geometryczna wynosiła 11,73 µg/ml, w zakresie od 2,63 do 22,05 µg/ml), jak i C24 h (w dniu 4. średnia geometryczna wynosiła 3,55 µg/ml, w zakresie od 0,13 do 7,17 µg/ml). W tym badaniu nie oznaczono wartości AUC0-24 h ze względu na rzadkie pobieranie próbek osocza.

Ważne jest, aby podkreślić, że nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kaspofunginy u noworodków i niemowląt poniżej 3 miesięcy życia.<sup data-drug="Caspofungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U noworodków i niemowląt (15