Sunitinib Zentiva
Kapsułki twarde, 25 mg
Lek zawiera substancję czynną sunitynib, dostępną w kapsułkach o różnych dawkach: 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg oraz 50 mg. Preparat jest stosowany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie. Wskazaniem do podawania są również zaawansowane oraz przerzutowe formy raka nerkowokomórkowego. Ponadto lek znajduje zastosowanie w terapii wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki z progresją choroby.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie sunitynibem powinno być prowadzone przez doświadczonych onkologów, z uwzględnieniem wskazań klinicznych oraz indywidualnej tolerancji pacjenta. Standardowa dawka w terapii nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) oraz raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) wynosi 50 mg/dobę, podawana doustnie przez 4 tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2). W przypadku nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) zalecana dawka to 37,5 mg/dobę, podawana ciągle bez przerw. Dawkę można modyfikować o 12,5 mg w zależności od tolerancji, przy czym dla GIST i MRCC zakres wynosi 25–75 mg/dobę, a dla pNET 25–50 mg/dobę. W razie działań niepożądanych możliwe są przerwy w terapii. Sunitynib jest metabolizowany przez CYP3A4, co wymaga ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów (np. ryfampicyna) lub inhibitorów (np. ketokonazol) tego enzymu, z odpowiednią korektą dawki i monitorowaniem tolerancji.
U pacjentów powyżej 65. roku życia nie stwierdzono konieczności modyfikacji dawkowania, podobnie jak u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A i B) oraz z różnym stopniem niewydolności nerek, w tym poddawanych hemodializie. Stosowanie u dzieci poniżej 18 lat nie jest jednoznacznie określone. Sunitynib można podawać niezależnie od posiłku, a w przypadku pominięcia dawki nie należy jej podwajać, tylko kontynuować leczenie zgodnie z harmonogramem. W przypadku terapii skojarzonej zaleca się wybór leków o minimalnym wpływie na CYP3A4, aby uniknąć istotnych interakcji farmakokinetycznych i konieczności znacznych korekt dawkowania.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Dawkowanie i sposób podawania – Sunitinib Zentiva 25 mg
dawka dobowa, działanie hamujące, działanie niepożądane, hemodializa, induktor CYP3A4, inhibitor CYP3A4, izoenzym CYP3A4, ketokonazol, klasyfikacja Child-Pugh, leczenie skojarzone, lek przeciwnowotworowy, modyfikacja dawki, nowotwór neuroendokrynny trzustki, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, podanie doustne, rak nerkowokomórkowy z przerzutami, ryfampicyna, schyłkowa niewydolność nerek, sunitynib, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby -
Działania niepożądane
Sunitynib, stosowany w leczeniu nowotworów GIST, MRCC oraz pNET, charakteryzuje się szerokim spektrum działań niepożądanych, które zostały szczegółowo opisane na podstawie badań klinicznych obejmujących 7115 pacjentów. Do najcięższych powikłań należą niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz różnorodne krwotoki (m.in. z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego i mózgu), które mogą prowadzić do zagrożenia życia lub zgonu. Często obserwowane działania niepożądane to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, niestrawność), zmęczenie, nadciśnienie tętnicze, zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Ponadto, istotnym powikłaniem metabolicznym jest niedoczynność tarczycy, wymagająca monitorowania funkcji tego gruczołu podczas terapii.
W trakcie leczenia sunitynibem konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość), funkcji wątroby i nerek, ciśnienia tętniczego, funkcji serca oraz stanu dermatologicznego pacjenta. Zaburzenia hematologiczne mogą wymagać modyfikacji dawkowania lub czasowego przerwania terapii. Kompleksowa tabela działań niepożądanych, sklasyfikowanych według częstości występowania i układów narządów, stanowi cenne narzędzie dla lekarzy w celu wczesnego wykrywania i odpowiedniego zarządzania powikłaniami. Decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane indywidualnie, z uwzględnieniem stosunku korzyści do ryzyka, aby zoptymalizować bezpieczeństwo i skuteczność leczenia sunitynibem.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Działania niepożądane – Sunitinib Zentiva 25 mg
bezsenność, białkomocz, ból głowy, duszność, dysfagia, dysgeuzja, dyspepsja, hiperbilirubinemia, hipoglikemia, incydent mózgowo-naczyniowy, kardiomiopatia, krwawienie z nosa, krwiomocz, krwioplucie, krwotok, krwotok mózgowy, leukopenia, limfopenia, małopłytkowość, martwica kości szczęki, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, mikroangiopatia zakrzepowa, morfologia krwi, nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy, neuropatia obwodowa, neutropenia, niedoczynność tarczycy, niedokrwienie mięśnia sercowego, niedokrwistość, niewydolność nerek, niewydolność oddechowa, niewydolność serca, niewydolność wątroby, nowotwory neuroendokrynne trzustki, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, odwodnienie, pancytopenia, parestezje, perforacja przewodu pokarmowego, piodermia zgorzelinowa, pokrzywka, przerzutowy rak nerkowokomórkowy, refluks żołądkowo-przełykowy, rozpad mięśni prążkowanych, rumień wielopostaciowy, śródmiąższowa choroba płuc, stomatitis, sunitinib, wysięk opłucnowy, zakrzepica żył głębokich, zapalenie przełyku, zapalenie tarczycy, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, zator tętnicy płucnej, zawał mięśnia sercowego, zawroty głowy, zespół lizy guza, zespół nerczycowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zespół ręka-stopa, zespół Stevensa-Johnsona, zmniejszenie apetytu -
Profil bezpieczeństwa leku
Sunitynib jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na potencjalne ryzyko ciężkich działań niepożądanych u niemowląt, mimo braku jednoznacznych danych o przenikaniu leku do mleka. W przypadku pacjentów prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny zaleca się ostrożność z uwagi na możliwość wystąpienia zawrotów głowy. Nie stwierdzono istotnych interakcji z alkoholem, jednak brak jest danych potwierdzających bezpieczeństwo spożywania alkoholu podczas terapii sunitynibem.
Sunitynib może być stosowany u seniorów bez konieczności modyfikacji dawki, gdyż nie wykazano różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leczenia w porównaniu z młodszymi pacjentami. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, nie jest wymagana zmiana dawki początkowej, jednak dawkowanie powinno być dostosowane do tolerancji. W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby nie zaleca się modyfikacji dawki, natomiast brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby skutkuje przeciwwskazaniem do stosowania leku w tej grupie; konieczne jest monitorowanie parametrów wątrobowych.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Sunitinib Zentiva 25 mg
-
Przeciwwskazania
Lek Sunitinib Zentiva dostępny jest w kapsułkach twardych o dawkach 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg oraz 50 mg, różniących się rozmiarem, długością, kolorem oraz nadrukiem na korpusie. Głównym i bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania sunitynibu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych zawartych w preparacie. W przypadku potwierdzonej alergii na sunitynib lub wystąpienia objawów nadwrażliwości podczas terapii, leczenie należy natychmiast przerwać. Pełny wykaz substancji pomocniczych znajduje się w charakterystyce produktu leczniczego (punkt 6.1).
W praktyce klinicznej, przy stwierdzeniu nadwrażliwości na sunitynib lub składniki pomocnicze, należy odstąpić od podania leku, rozważyć alternatywne metody leczenia oraz odnotować reakcję alergiczną w dokumentacji medycznej pacjenta. Pacjent powinien zostać poinformowany o przeciwwskazaniu do dalszego stosowania sunitynibu. Należy podkreślić, że przeciwwskazanie dotyczy wszystkich dostępnych dawek leku (12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg), gdyż zawierają one tę samą substancję czynną. Znajomość charakterystycznego wyglądu kapsułek ułatwia prawidłową identyfikację preparatu w praktyce.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przeciwwskazania – Sunitinib Zentiva 25 mg
-
Przedawkowanie
Przedawkowanie sunitynibu (Sunitinib Zentiva) stanowi poważne zagrożenie kliniczne, wymagające natychmiastowej interwencji, gdyż brak jest swoistej odtrutki. Postępowanie terapeutyczne opiera się na eliminacji niewchłoniętej substancji czynnej z przewodu pokarmowego poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka, o ile istnieją wskazania kliniczne. Leczenie wspomagające obejmuje monitorowanie funkcji życiowych, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych oraz wsparcie funkcji narządów, ze szczególnym uwzględnieniem układu hematologicznego, wątrobowego, nerkowego oraz sercowo-naczyniowego.
Objawy przedawkowania sunitynibu odpowiadają nasileniu znanych działań niepożądanych leku, takich jak zmęczenie, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia hematologiczne, co może stanowić zagrożenie życia w przypadku ciężkiego przedawkowania. Brak jest objawów patognomonicznych, co utrudnia diagnostykę bez znajomości wywiadu. W związku z tym pacjenci powinni być poddani ścisłej obserwacji medycznej, a w razie ciężkiego zatrucia konieczna może być hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii z wdrożeniem leczenia objawowego i podtrzymującego funkcje życiowe.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedawkowanie – Sunitinib Zentiva 25 mg
czynność nerek, czynność wątroby, dawkowanie leku, eliminacja substancji czynnej, funkcje narządowe, leczenie objawowe, leczenie wspomagające, objawy niepożądane, objawy patognomoniczne, obserwacja medyczna, oddział intensywnej terapii, odtrutka, parametry hematologiczne, parametry życiowe, płukanie żołądka, postępowanie terapeutyczne, profil bezpieczeństwa leku, przedawkowanie sunitynibu, układ sercowo-naczyniowy, wywoływanie wymiotów, zaburzenia elektrolitowe, zaburzenia hematologiczne -
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przedkliniczne badania toksyczności sunitynibu wykazały wielonarządowy wpływ leku przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu, obejmujący przewód pokarmowy (nudności, biegunki), nadnercza (przekrwienie, krwotoki, martwica), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zanik tkanki limfoidalnej, zmniejszenie komórek szpiku), zewnątrzwydzielniczą część trzustki, ślinianki, stawy (zgrubienie płytki wzrostu), macicę (zanik błony śluzowej) oraz jajniki (zmniejszony wzrost pęcherzyków). Dodatkowo obserwowano wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie LVEF, zmiany w nerkach i przysadce. Większość zmian była odwracalna w ciągu 2-6 tygodni po zakończeniu terapii. Potencjał genotoksyczny sunitynibu nie wykazał mutagenności ani klastogenności in vivo, choć in vitro stwierdzono poliploidię w ludzkich limfocytach. Badania rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów wykazały rozwój nowotworów przewodu pokarmowego (rak gruczołów Brunnera, rak żołądka i dwunastnicy) oraz guzów chromochłonnych przy dawkach ≥ 1 mg/kg mc./dobę, odpowiadających ekspozycji ≥ 0,9 do 7,8 razy większej niż u pacjentów stosujących zalecaną dawkę.
Badania reprodukcyjne wykazały brak bezpośredniego wpływu na płodność, jednak przy klinicznie istotnych stężeniach obserwowano zmiany pośrednio wpływające na rozrodczość, takie jak atrezja pęcherzyków jajnikowych, zanik macicy i jąder, zmniejszenie liczby plemników oraz zmiany w gruczole krokowym. W okresie organogenezy u szczurów dawki ≥ 5 mg/kg mc./dobę powodowały wady rozwojowe szkieletu (opóźnienie kostnienia kręgów), a u królików stwierdzono teratogenne rozszczepy wargi i podniebienia przy stężeniach odpowiadających poziomom klinicznym lub 2,7-krotnie wyższym. W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów dawki ≥ 1 mg/kg mc./dobę powodowały zmniejszenie masy ciała matek i potomstwa, przy braku toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż u ludzi). Wyniki te podkreślają konieczność ostrożności w stosowaniu sunitynibu u kobiet w ciąży oraz monitorowania potencjalnych działań niepożądanych związanych z układem rozrodczym i rozwojem płodu.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Sunitinib Zentiva 25 mg
aberracja chromosomalna, atrezja pęcherzykowa, błona śluzowa macicy, ciałko żółte, działanie klastogenne, frakcja wyrzutowa lewej komory, gruczoł krokowy, gruczoły Brunnera, guz chromochłonny, kanalik jądrowy, komórki mezangium, małpa, nadnercze, najądrze, odstęp QTc, opóźnione kostnienie, organogeneza, pęcherzyk nasienny, poliploidia, potencjał rakotwórczy, przewód pokarmowy, przysadka mózgowa, resorpcja zarodka, rozszczep podniebienia, rozszczep wargi, rozwój prenatalny i postnatalny, ślinianka, śródbłoniak złośliwy, sunitynib, szpik kostny, trzustka zewnątrzwydzielnicza, układ limfatyczny, wada rozwojowa szkieletu, węzeł chłonny, zagnieżdżenie zarodka -
Skład i postać leku
Produkt leczniczy Sunitinib Zentiva dostępny jest w postaci twardych kapsułek zawierających substancję czynną sunitynib w dawkach 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg oraz 50 mg. Każda dawka charakteryzuje się unikalnym wyglądem kapsułki, co ułatwia identyfikację: kapsułki różnią się rozmiarem (od 14,3 mm do 19,4 mm), kolorem korpusu i wieczka oraz nadrukiem wskazującym dawkę. Wnętrze kapsułek zawiera granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Substancje pomocnicze obecne w granulacie to m.in. celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, kroskarmeloza sodowa, povidon K30 oraz stearynian magnezu, które zapewniają odpowiednie właściwości farmaceutyczne leku.
Skład otoczki kapsułek różni się w zależności od dawki, co wpływa na ich charakterystyczne zabarwienie, wykorzystując barwniki takie jak tlenki żelaza (czerwony, żółty, czarny) oraz dwutlenek tytanu (E171). Tusze do nadruku zawierają szelak, glikol propylenowy oraz odpowiednie pigmenty. Lek jest dostępny w różnych formach opakowań: blistry Aluminium/OPA/Aluminium/PVC (28 kapsułek), perforowane jednodawkowe blistry (28×1 lub 30×1 kapsułek) oraz butelki HDPE z zabezpieczeniem przed dziećmi (30 kapsułek). Okres ważności produktu wynosi 3 lata, a przechowywanie nie wymaga specjalnych warunków. Niewykorzystane resztki leku należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami, aby zapobiec zagrożeniom środowiskowym i dla osób trzecich.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Sunitinib Zentiva 25 mg
blister Aluminium/OPA/Aluminium/PVC, butelka HDPE, celuloza mikrokrystaliczna, dwutlenek tytanu, glikol propylenowy, kapsułka twarda, kroskarmeloza sodowa, mannitol, powidon, środek wiążący, stearynian magnezu, substancja poślizgowa, substancja rozsadzająca, substancja wypełniająca, Sunitinib Zentiva, sunitynib, szelak, tlenek żelaza czarny, tlenek żelaza czerwony, tlenek żelaza żółty, wodorotlenek amonu, żelatyna -
Specjalne ostrzeżenia
Sunitynib Zentiva wymaga ścisłego monitorowania ze względu na ryzyko licznych działań niepożądanych, w tym poważnych powikłań dermatologicznych (np. piodermia zgorzelinowa, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka), które mogą prowadzić do zgonu. Konieczne jest unikanie jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami i inhibitorami CYP3A4 ze względu na wpływ na stężenie leku w osoczu. W trakcie terapii obserwuje się ryzyko krwotoków, w tym z przewodu pokarmowego, układu oddechowego i mózgu, a także powikłań hematologicznych takich jak neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Należy regularnie kontrolować morfologię krwi, parametry krzepnięcia oraz funkcję wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina) i nerek, a także monitorować ciśnienie tętnicze, zwłaszcza w przypadku nadciśnienia ciężkiego (ciśnienie skurczowe > 200 mmHg lub rozkurczowe > 110 mmHg).
Sunitynib może indukować poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niewydolność serca, kardiomiopatia, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zapalenie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes. Zaleca się ocenę LVEF przed i w trakcie leczenia oraz przerwanie terapii przy klinicznych objawach niewydolności serca lub spadku LVEF o ≥20% od wartości wyjściowej. Ponadto, u pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, cukrzyca, wiek ≥ 65 lat) istnieje zwiększone ryzyko tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. W trakcie leczenia należy także monitorować funkcję tarczycy co 3 miesiące oraz kontrolować objawy hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą. W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak mikroangiopatia zakrzepowa, zapalenie trzustki, martwica kości szczęki/żuchwy, czy martwicze zapalenie powięzi, konieczne jest przerwanie terapii i wdrożenie odpowiedniego leczenia wspomagającego.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Sunitinib Zentiva
aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, białkomocz, frakcja wyrzutowa lewej komory, hipoglikemia, induktor CYP3A4, inhibitor CYP3A4, kardiomiopatia, krwioplucie, krwotok płucny, małopłytkowość, martwica kości szczęki, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, martwicze zapalenie powięzi, mikroangiopatia zakrzepowa, morfologia krwi, nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy, neutrofil, neutropenia, niedoczynność tarczycy, niedokrwienie mięśnia sercowego, niedokrwistość, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność nerek, niewydolność serca, niewydolność wątroby, obrzęk naczynioruchowy, ostra niewydolność nerek, perforacja, pioderma zgorzelinowa, przejściowy napad niedokrwienny, rozwarstwienie tętnicy, rumień wielopostaciowy, tętniak, torsade de pointes, udar mózgu, wskaźnik INR, wydłużenie odstępu QT, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie trzustki, zastoinowa niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, zawał mięśnia sercowego, zawał mózgu, zespół hemolityczno-mocznicowy, zespół nerczycowy, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, zespół rozpadu guza, zespół Stevensa-Johnsona -
Wskazania do stosowania
Sunitinib Zentiva, dostępny w kapsułkach twardych o dawkach 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg oraz 50 mg, jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym u dorosłych pacjentów w terapii celowanej trzech głównych typów nowotworów: nieoperacyjnych i/lub przerzutowych nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) jako terapia drugiego rzutu po niepowodzeniu leczenia imatynibem, zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (MRCC) zarówno w pierwszej, jak i kolejnych liniach leczenia, oraz wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) z udokumentowaną progresją choroby. Wskazania obejmują m.in. oporność lub nietolerancję imatynibu w GIST, zaawansowane miejscowo lub z przerzutami MRCC oraz nieoperacyjne lub przerzutowe pNET o niskim stopniu złośliwości histologicznej (G1/G2). Kwalifikacja do terapii powinna opierać się na obiektywnych kryteriach progresji i zaawansowania choroby.
Dawkowanie Sunitinibu Zentiva jest indywidualizowane, co umożliwiają cztery dostępne dawki kapsułek (12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg), różniące się kolorem i rozmiarem, co ułatwia identyfikację preparatu. Kapsułki zawierają charakterystyczne granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Lek jest przeznaczony wyłącznie dla pacjentów dorosłych i wymaga monitorowania tolerancji oraz skuteczności terapii. Wskazania i dawkowanie należy dostosować do specyfiki nowotworu oraz stanu klinicznego pacjenta, uwzględniając konieczność stosowania Sunitinibu jako terapii drugiego rzutu w GIST oraz w przypadku progresji choroby w pNET.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wskazania do stosowania – Sunitinib Zentiva 25 mg
działanie niepożądane, działanie przeciwnowotworowe, leczenie pierwszego rzutu, nietolerancja imatynibu, nowotwór neuroendokrynny trzustki, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, oporność na imatynib, progresja choroby, przerzut odległy, rak nerkowokomórkowy z przerzutami, resekcja chirurgiczna, substancja czynna, sunitynib, terapia celowana, terapia drugiego rzutu, wysoko zróżnicowany nowotwór, zaawansowanie miejscowe nowotworu