Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib Zentiva 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe przedkliniczne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania sunitynibu, zebrane w różnych modelach badawczych. Dane te mają kluczowe znaczenie dla pełnego zrozumienia profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u pacjentów w warunkach klinicznych.

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach po wielokrotnym podaniu sunitynibu, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, które wykazały podatność na działanie leku. Główne zmiany dotyczyły następujących układów i narządów: przewód pokarmowy (objawiający się nudnościami i biegunkami u małp), nadnercza (przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z następującą martwicą i włóknieniem u szczurów), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych), zewnątrzwydzielnicza część trzustki (degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek), ślinianki (przerost gronek), stawy (zgrubienie płytki wzrostu), macica (zanik) oraz jajniki (zmniejszony wzrost pęcherzyków). Wszystkie te efekty obserwowano przy istotnych klinicznie poziomach stężenia sunitynibu w osoczu badanych zwierząt.¹

Dodatkowo zaobserwowano szereg innych efektów, w tym: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Szczególną uwagę zwrócono na zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki), które prawdopodobnie są związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Większość zaobserwowanych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała w okresie od 2 do 6 tygodni po zakończeniu leczenia.²

Ocena potencjału genotoksycznego

Potencjał genotoksyczny sunitynibu został kompleksowo zbadany zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W testach bakteryjnych z wykorzystaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura, sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych. Badania na ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro nie wykazały indukowania strukturalnych aberracji chromosomalnych przez sunitynib. Zaobserwowano jednak poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach in vitro, zarówno w obecności aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. Ważnym wynikiem jest brak działania klastogennego sunitynibu w badaniach na szpiku kostnym szczurów in vivo. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjału genotoksycznego głównego aktywnego metabolitu sunitynibu.³

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono serię badań oceniających potencjał rakotwórczy sunitynibu:

• Miesięczne badanie określające zakres dawek u myszy transgenicznych rasH2 – podawano doustnie dawki 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę. Przy najwyższej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę) obserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy.⁴
• Sześciomiesięczne badanie rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 – podawano doustnie dawki 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę. Przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) zaobserwowano raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka po 1 lub 6 miesiącach leczenia.⁵
• Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów – podawano dawki 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Stwierdzono zwiększony odsetek guzów chromochłonnych i rozrost rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez ponad rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców, zaś rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka zaobserwowano po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów. Ekspozycje te były odpowiednio ≥ 0,9, 7,8 i 7,8 razy większe niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>6}

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne dla ludzi nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało ustalone.⁷

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu na rozród nie wykazały bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców ani samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano szereg efektów mogących pośrednio wpływać na rozrodczość:⁸

Wpływ na rozrodczość samic

U samic szczurów i małp obserwowano następujące zmiany przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej:

• Atrezja pęcherzyków jajnikowych
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników⁹

Wpływ na rozrodczość samców

U samców szczurów obserwowano następujące zmiany przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych¹⁰

Wpływ na zarodki i płody

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów objawiała się:

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹¹

U królików obserwowano:

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Wymienione efekty występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹²

Wpływ teratogenny

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się głównie opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹³

U królików efekty teratogenne obejmowały:

• Zwiększoną częstość występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom klinicznym u ludzi
• Występowanie rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹⁴

Badania prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa

W badaniach oceniających prenatalny i postnatalny rozwój potomstwa, ciężarnym szczurom podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę. Zaobserwowano następujące efekty:

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁵