Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie sunitynibu wymaga wdrożenia szeregu środków ostrożności i uwzględnienia możliwości wystąpienia określonych działań niepożądanych. Lekarze przepisujący Sunitinib Zentiva powinni być świadomi potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem oraz znać odpowiednie sposoby monitorowania i postępowania w przypadku wystąpienia powikłań.¹

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co potencjalnie obniża jego skuteczność terapeutyczną. Podobnie, jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest niewskazane, gdyż może powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu i nasilenie działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas leczenia sunitynibem mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne często obserwowane reakcje dermatologiczne obejmują: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Objawy te są zazwyczaj odwracalne i rzadko wymagają przerwania terapii.³

Odnotowano również ciężkie powikłania skórne, w tym:⁴

• Piodermię zgorzelinową – objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN)

Niektóre z powyższych reakcji prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępującej wysypki skórnej często z pęcherzami lub zmian na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Po potwierdzeniu diagnozy SJS lub TEN nie wolno wznawiać terapii. W wybranych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci dobrze tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zdarzenia krwotoczne, niektóre zakończone zgonem. Powikłania te mogą dotyczyć różnych układów i obejmować krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁶

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować wykonanie pełnej morfologii krwi oraz badanie fizykalne. Najczęstszym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły jakiekolwiek powikłania krwotoczne. Krwotoki z nosa były przeważnie łagodne, choć zdarzały się przypadki ciężkie, jednak rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Szczególnej uwagi wymagają krwotoki z guza nowotworowego, które mogą wystąpić nagle i niekiedy wiążą się z martwicą nowotworu. Część tych przypadków kończyła się zgonem. W przypadku guzów płuc, krwotoki mogą manifestować się jako ciężkie, zagrażające życiu krwioplucie lub krwotok płucny. Należy zaznaczyć, że Sunitinib Zentiva nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁸

U pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) zaleca się regularne monitorowanie parametrów hematologicznych, obejmujące morfologię krwi z oznaczeniem liczby płytek, badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należą: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych można zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować podawanie leków:¹¹

• przeciwwymiotnych
• przeciwbiegunkowych
• zobojętniających kwas żołądkowy

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej leczonych sunitynibem obserwowano ciężkie, czasem śmiertelne powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹²

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie sunitynibu może wiązać się z rozwojem nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (definiowanego jako ciśnienie skurczowe > 200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy systematycznie monitorować pod kątem nadciśnienia i wdrożyć odpowiednie postępowanie.¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie leczenia sunitynibem obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili oraz płytek krwi. Zaburzenia te zazwyczaj nie występowały jednocześnie, były odwracalne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Choć powikłania te w badaniach klinicznych III fazy nie prowadziły do zgonu, w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelnych epizodów hematologicznych, w tym krwotoków związanych z małopłytkowością oraz zakażeń w przebiegu neutropenii.¹⁵

Niedokrwistość może występować zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U wszystkich pacjentów należy wykonać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁶

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem odnotowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:¹⁷

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Badania wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii, niezależnie od innych czynników.¹⁸

Należy zachować szczególną ostrożność stosując sunitynib u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych lub incydentami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem leku wystąpiły poważne zdarzenia kardiologiczne, takie jak:¹⁹

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka/niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

Pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy regularnie monitorować pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w trakcie leczenia.²⁰

Postępowanie w przypadku powikłań kardiologicznych:^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib zgłaszano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.²²

Szczególną ostrożność należy zachować stosując sunitynib u następujących grup pacjentów:²³

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia leku w osoczu.²⁴

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe: U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁵

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstsze z nich to: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu.²⁶

Czynniki ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, oprócz choroby nowotworowej i wieku ≥ 65 lat, obejmują:²⁷

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzycę
• Chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed włączeniem sunitynibu należy starannie ocenić to ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia następujących objawów należy rozważyć możliwość mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego):²⁹

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączka

Mikroangiopatia zakrzepowa może prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się ta choroba, należy przerwać leczenie sunitynibem i wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne. Po zaprzestaniu terapii obserwowano ustąpienie objawów.³⁰

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnego badania laboratoryjnego czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Osoby z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinny zostać odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii sunitynibem.³¹

W trakcie leczenia należy regularnie (co 3 miesiące) kontrolować czynność tarczycy. Dodatkowo pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. Jeśli pojawią się takie objawy, należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami czynności tarczycy powinni otrzymać standardowe leczenie. Zaburzenia czynności tarczycy mogą wystąpić zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.³²

Zapalenie trzustki

U pacjentów z guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy miał zwykle charakter przemijający i rzadko towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.³³

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre zakończone zgonem. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.³⁴

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących sunitynib obserwowano hepatotoksyczność. Przypadki niewydolności wątroby, niektóre zakończone zgonem, opisywano u mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi leczonych sunitynibem.³⁵

Zaleca się kontrolowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):³⁶

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• Przy wystąpieniu wskazań klinicznych

W razie pojawienia się objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁷

Czynność nerek

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, czasami prowadzące do zgonu.³⁸

Czynniki ryzyka zaburzenia czynności nerek u pacjentów stosujących sunitynib, oprócz raka nerkowokomórkowego, obejmują:³⁹

• Podeszły wiek
• Cukrzycę
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsę
• Odwodnienie i/lub hipowolemię
• Rabdomiolizę

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dostatecznie zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonanie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem pojawienia się lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać terapię sunitynibem.⁴⁰

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Istnieją ograniczone dane dotyczące kontynuacji stosowania leku u pacjentów z przetokami.⁴¹

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki zaburzonego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.⁴²

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się czasowe przerwanie terapii sunitynibem jako środek ostrożności. Doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu ponownego włączenia leku po dużych interwencjach chirurgicznych jest ograniczone. Decyzja o wznowieniu leczenia powinna opierać się na klinicznej ocenie procesu rekonwalescencji po zabiegu.⁴³

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość z nich wystąpiła u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie bisfosfoniany dożylnie, co stanowi znany czynnik ryzyka ONJ.⁴⁴

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu sunitynibu i bisfosfonianów dożylnych. Inwazyjne procedury dentystyczne również zwiększają ryzyko ONJ.⁴⁵

Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się wykonanie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań profilaktycznych. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub obecnie bisfosfoniany dożylnie należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁶

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.⁴⁷

Drgawki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z drgawkami oraz objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:⁴⁸

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować te zaburzenia stosując odpowiednie leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć kontynuację terapii.⁴⁹

Zespół rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza, niektóre prowadzące do zgonu.⁵⁰

Czynniki ryzyka zespołu rozpadu guza obejmują:⁵¹

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i wdrożyć odpowiednie leczenie w przypadku pojawienia się wskazań klinicznych. Warto rozważyć profilaktyczne nawodnienie chorych.⁵²

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, niektóre zakończone zgonem. Opisywano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami ze skutkiem śmiertelnym.⁵³

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.⁵⁴

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki obniżenia stężenia glukozy we krwi, niekiedy objawowe klinicznie i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie leku.⁵⁵

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁵⁶

Należy zauważyć, że produkt leczniczy Sunitinib Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁷