Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników i 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym aspektem farmakokinetyki leku jest jej podobieństwo we wszystkich badanych populacjach – zarówno u pacjentów z guzami litymi, jak i u zdrowych ochotników, co umożliwia precyzyjne przewidywanie zachowania leku w organizmie.¹

Liniowy charakter farmakokinetyki i kumulacja leku

Sunitynib wykazuje proporcjonalność dawki w zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, gdzie zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Przy dawkowaniu wielokrotnym lek ulega kumulacji, przy czym jego stężenie zwiększa się 3–4-krotnie, a stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się nawet 7–10-krotnie. Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty stosunkowo szybko – w ciągu 10-14 dni od rozpoczęcia terapii.²

W stanie równowagi łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiąga wartości 62,9–101 ng/ml. Ten zakres stężeń jest szczególnie istotny klinicznie, ponieważ odpowiada docelowemu stężeniu przewidywanemu na podstawie danych przedklinicznych jako wystarczające do hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit sunitynibu stanowi znaczący udział w całkowitej ekspozycji na lek, odpowiadając za 23% do 37% całkowitej aktywności farmakologicznej.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki sunitynibu jest fakt, że nie obserwuje się istotnych zmian w jego farmakokinetyce ani farmakokinetyce jego podstawowego czynnego metabolitu podczas kilkakrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania, co umożliwia utrzymanie stabilnej ekspozycji na lek w trakcie terapii przewlekłej.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynib charakteryzuje się stosunkowo powolnym wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwykle po upływie 6–12 godzin (tmax). Ważnym aspektem praktycznym jest brak wpływu pokarmu na dostępność biologiczną sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków bez istotnego wpływu na jego wchłanianie.⁵

Dystrybucja

Sunitynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z ludzkimi białkami osocza wynosił odpowiednio 95% i 90%, przy czym wiązanie to nie zależy od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest wyjątkowo duża i wynosi 2230 l, co wskazuje na znaczącą penetrację leku do tkanek, umożliwiając mu docieranie do komórek docelowych w różnych częściach organizmu.⁶

Metabolizm

Sunitynib podlega złożonym procesom metabolicznym, przy czym główny szlak jego metabolizmu przebiega za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4. Ten izoenzym układu cytochromu P450 katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu, który następnie podlega dalszemu metabolizmowi katalizowanemu przez ten sam izoenzym.⁷

Ze względu na istotną rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na aktywność tego enzymu. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁸

Interakcje metaboliczne

W badaniach in vitro obliczono wartości stałej Ki dla sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wobec wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11). Wyniki tych badań wskazują, że sunitynib i jego główny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy, co ogranicza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami na poziomie enzymatycznym.⁹

Eliminacja

Sunitynib podlega złożonym procesom eliminacji z organizmu. Substancja czynna wydalana jest głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Analiza jakościowa próbek biologicznych wykazała, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i w kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu.¹⁰

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 34–62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosił odpowiednio około 40–60 godzin i 80–110 godzin. Długi okres półtrwania zarówno sunitynibu, jak i jego aktywnego metabolitu, przekłada się na długotrwałe utrzymywanie się aktywności leku w organizmie.¹¹

Interakcje z transporterami leków

Wyniki badań in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. Przeprowadzono badanie (A6181038) oceniające potencjalne interakcje z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki tego badania wykazały, że jednoczesne podawanie gefitynibu nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹²

Badanie interakcji sunitynibu i gefitynibu

Zagadnienie interakcji sunitynibu z gefitynibem zostało szczegółowo przebadane w wieloośrodkowym otwartym badaniu I/II fazy. Badanie miało na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 złożonej z 4 pacjentów i 50 mg w kohorcie nr 2 złożonej z 7 pacjentów, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) w okresach jednoczesnego podawania.¹³

Wyniki badania wykazały, że zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne ani nie wskazywały na występowanie jakichkolwiek interakcji lekowych. Należy jednak podkreślić, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (łącznie 11 osób) i umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, funkcja tego narządu może istotnie wpływać na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowity wpływ na organizm sunitynibu podanego w pojedynczej dawce był podobny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono pacjentów z aktywnością ALT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 × górną granicę normy, lub o ponad 5,0 × górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min), co sugeruje, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę leku.¹⁷

Badania wykazały również, że ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Warto jednak zauważyć, że mimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sunitinib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Mimo, iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów z ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.”>18

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że masa ciała oraz sprawność fizyczna oceniana za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę sunitynibu, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej leku w zależności od tych parametrów.¹⁹

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują na występowanie różnic farmakokinetycznych sunitynibu w zależności od płci pacjenta. Badania wykazały, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej, ponieważ mimo zmniejszonego klirensu, prawdopodobnie nie prowadzi do istotnych klinicznie zmian w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania leku.²⁰

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone, jednak przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych zebranych zarówno od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²¹

Przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu. Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu (zależność: im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens). W podobny sposób powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu (zależność: im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens).²²

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²³

Na podstawie tych analiz przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10–1,87 m²) u dzieci i młodzieży można uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁴

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona w badaniu fazy I z eskalacją dawki), która u pacjentów pediatrycznych z GIST została następnie zwiększona do 22 mg/m² pc., a potem do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta.²⁵

Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z GIST stosowano dawki początkowe mieszczące się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., które następnie zwiększano nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę).²⁶