lewodropropizyna
Lewodropropizyna jest lekiem przeciwkaszlowym o działaniu obwodowym, stosowanym w objawowym leczeniu kaszlu nieproduktywnego (suchego). Działa poprzez hamowanie obwodowych receptorów kaszlowych w oskrzelach, co prowadzi do zmniejszenia częstotliwości i intensywności kaszlu bez wpływu na ośrodkowy układ nerwowy.
Lek ten charakteryzuje się brakiem działania narkotycznego i przeciwbólowego, nie powoduje uzależnienia oraz w minimalnym stopniu wpływa na ośrodek oddechowy, co czyni go bezpieczniejszym w porównaniu do centralnie działających leków przeciwkaszlowych. Lewodropropizyna wykazuje również właściwości bronchodylatacyjne i przeciwzapalne, co dodatkowo wspomaga terapię dróg oddechowych.
Stosowanie lewodropropizyny jest wskazane w przypadku kaszlu związanego z chorobami dróg oddechowych, takimi jak zapalenie oskrzeli, zapalenie krtani czy zapalenie gardła. Lek jest dostępny w postaci syropu, a jego dawkowanie zależy od wieku pacjenta. Najczęstsze działania niepożądane obejmują reakcje żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty oraz zmęczenie i senność.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Przedawkowanie – Solvetusan 60 mg
Lewodropropizyna, substancja czynna leku Solvetusan, wykazuje stosunkowo korzystny profil bezpieczeństwa nawet przy dawkach przekraczających standardowe dawkowanie terapeutyczne 60 mg. Badania kliniczne potwierdziły brak istotnych działań niepożądanych po podaniu pojedynczej dawki do 240 mg oraz dawki 120 mg trzy razy na dobę przez 8 dni. W literaturze opisano jedynie jeden przypadek przedawkowania u trzyletniego dziecka, które przyjęło 360 mg lewodropropizyny na dobę, co skutkowało umiarkowanym bólem brzucha i wymiotami, objawami ustępującymi samoistnie bez dalszych powikłań.
ból brzucha, dawkowanie terapeutyczne, działanie niepożądane, leczenie objawowe, lewodropropizyna, ośrodek toksykologiczny, płukanie żołądka, podaż pozajelitowa płynów, postępowanie terapeutyczne, profil bezpieczeństwa leku, przedawkowanie lewodropropizyny, Solvetusan, wchłanianie substancji czynnej, węgiel aktywny, wymioty - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Pulmopect 30 mg/5 ml
Przedkliniczne badania toksykologiczne lewodropropizyny, substancji czynnej syropu Pulmopect (30 mg/5 ml), wykazały niski poziom toksyczności ostrej. Dawki wywołujące objawy toksyczności doustnej wyniosły odpowiednio 886,5 mg/kg u szczurów, 1287 mg/kg u myszy oraz 2492 mg/kg u świnek morskich. Indeks terapeutyczny, określony w modelu kaszlu indukowanego u świnek morskich, mieścił się w zakresie 16-53, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa, znacznie przekraczający wartość 10, uznawaną za wskaźnik dobrego profilu bezpieczeństwa leku.
- Leksykon leków
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Solvetusan 60 mg
Produkt leczniczy Solvetusan zawiera 60 mg lewodropropizyny na tabletkę i wykazuje działanie przeciwkaszlowe. Pomimo braku dedykowanych badań klinicznych oceniających wpływ leku na zdolności psychomotoryczne, istnieje ryzyko wystąpienia senności jako działania niepożądanego, które może upośledzać czas reakcji, ocenę sytuacji oraz koordynację ruchową. W związku z tym, szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących maszyny, zwłaszcza gdy stosowane są jednocześnie inne leki o działaniu sedatywnym, które mogą nasilać te efekty.
bezpieczeństwo farmakoterapii, błąd medyczny, choroba współistniejąca, dokumentacja medyczna, działanie niepożądane, działanie przeciwkaszlowe, funkcja psychomotoryczna, interakcja lekowa, koordynacja psychoruchowa, lek sedatywny, lewodropropizyna, mechanizm działania leku, ordynowanie leku, senność, Solvetusan, zdolność psychomotoryczna - Leksykon substancji czynnych
Lewodropropizyna – Właściwości farmakodynamiczne
Lewodropropizyna (S(-)3-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol) jest lekiem przeciwkaszlowym o obwodowym mechanizmie działania, hamującym aktywację włókien C w oskrzelach i tchawicy, co prowadzi do zmniejszenia odruchu kaszlu. Substancja ta wykazuje także działanie bronchodylatacyjne, hamując skurcz oskrzeli indukowany histaminą, serotoniną i bradykininą, bez wpływu na skurcz wywołany acetylocholiną, co potwierdza brak działania antycholinergicznego. W modelach zwierzęcych dawka efektywna (ED50) dla działania przeciwkaszlowego i bronchodylatacyjnego jest porównywalna. W porównaniu z kodeiną, lewodropropizyna wykazuje podobną skuteczność w kaszlu wywołanym bodźcami obwodowymi (stosunek siły działania 0,5-2), natomiast jej aktywność w kaszlu centralnym jest około 10-krotnie niższa. Po podaniu doustnym działanie lewodropropizyny jest dwukrotnie słabsze niż kodeiny, natomiast w formie aerozolu jest równe lub wyższe. Substancja nie wykazuje działania depresyjnego na ośrodek oddechowy, nie wpływa na funkcje psychomotoryczne ani na kształt krzywej EEG, co stanowi istotną przewagę nad lekami o działaniu ośrodkowym.
acetylocholina, aktywność bronchodylatacyjna, bradykinina, depresja oddechowa, dropropizyna, działanie antycholinergiczne, działanie obwodowe, działanie przeciwkaszlowe, EEG, funkcje psychomotoryczne, hiperkapnia, histamina, kaszel indukowany, kloperastyna, kodeina, krztusiec, lewodropropizyna, nalokson, nerw błędny, neuropeptydy, oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, oksotremoryna, ośrodkowy układ nerwowy, pentametylenotetrazolem, przewlekła niewydolność oddechowa, rak płuca, receptory opioidowe, skurcz oskrzeli, stymulacja elektryczna, włókna C, zespół abstynencyjny - Leksykon leków
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Levopront 60 mg/10 ml
Levopront, syrop zawierający 60 mg lewodropropizyny w 10 ml, może w rzadkich przypadkach wywoływać senność, co potencjalnie upośledza zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn. Pomimo braku dedykowanych badań klinicznych oceniających ten aspekt, istnieje konieczność zachowania ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka, takich jak osoby starsze, stosujące leki o działaniu sedatywnym lub wykonujące zawody wymagające pełnej sprawności psychomotorycznej. Lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia senności oraz konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w przypadku pojawienia się objawów upośledzających koncentrację.
- Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Contril
Lewodropropizyna, substancja czynna preparatu Contril, nie wymaga modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych, mimo braku istotnych zmian farmakokinetycznych, jednak ze względu na zwiększoną wrażliwość tej grupy na leki, zaleca się ostrożność. Preparat należy stosować z rozwagą u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <35 mL/min) oraz podczas jednoczesnego podawania leków uspokajających, ze względu na ryzyko efektów addytywnych na ośrodkowy układ nerwowy. Contril jest lekiem objawowym, stosowanym krótkotrwale, a utrzymujący się kaszel powyżej 7 dni wymaga ponownej oceny klinicznej. Zaleca się przyjmowanie leku między posiłkami, aby zoptymalizować wchłanianie lewodropropizyny.
badanie farmakokinetyczne, cukrzyca, efekt addytywny, klirens kreatyniny, lek przeciwkaszlowy, lek uspokajający, lewodropropizyna, metylu parahydroksybenzoesan, niedobór sacharazy-izomaltazy, nietolerancja fruktozy, niewydolność nerek, ośrodkowy układ nerwowy, pacjent geriatryczny, parabeny, profil farmakokinetyczny, propylu parahydroksybenzoesan, reakcja alergiczna, reakcja niepożądana, reakcja typu późnego, substancja pomocnicza, wchłanianie leku, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - Leksykon substancji czynnych
Lewodropropizyna – Przedawkowanie
Lewodropropizyna jest stosowana w leczeniu nieproduktywnego kaszlu i wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa. Badania kliniczne potwierdzają brak istotnych działań niepożądanych przy pojedynczej dawce do 240 mg oraz przy dawce 120 mg podawanej trzykrotnie na dobę przez 8 dni. W literaturze opisano jedynie jeden przypadek przedawkowania u 3-letniego dziecka, które przyjęło 360 mg lewodropropizyny na dobę, co wywołało umiarkowany ból brzucha oraz wymioty. Objawy te ustąpiły samoistnie bez konieczności intensywnej interwencji medycznej, co podkreśla relatywnie szeroki margines bezpieczeństwa tej substancji.
bezpieczeństwo terapeutyczne, ból brzucha, centrum informacji toksykologicznej, charakterystyka produktu leczniczego, dawka leku, działanie niepożądane, kaszel nieproduktywny, leczenie objawowe, lewodropropizyna, płukanie żołądka, podaż pozajelitowa płynów, profil bezpieczeństwa leku, przedawkowanie leku, węgiel aktywowany, wymioty - Leksykon leków
Działania niepożądane – Levopront 60 mg/10 ml
Levopront (lewodropropizyna) w postaci syropu 60 mg/10 ml cechuje się bardzo korzystnym profilem bezpieczeństwa, z częstością działań niepożądanych poniżej 1:500 000 pacjentów na podstawie danych z ponad 30 krajów. Działania niepożądane występują bardzo rzadko (<1/10 000) i obejmują m.in. reakcje skórne (pokrzywka, rumień, obrzęk naczynioruchowy), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka), zaburzenia neurologiczne (zawroty głowy, drżenia, parestezje), kardiologiczne (kołatanie serca, tachykardia, obniżenie ciśnienia tętniczego) oraz reakcje alergiczne i anafilaktyczne. Większość objawów ustępuje po odstawieniu leku, a ciężkie powikłania, takie jak śmiertelny przypadek epidermolizy, bigeminia przedsionkowa, śpiączka hipoglikemiczna czy reakcje anafilaktyczne, są wyjątkowo rzadkie i wymagają specjalistycznego leczenia.
aftowe zapalenie jamy ustnej, anafilaksja, astenia, bigeminia przedsionkowa, cholestatyczne zapalenie wątroby, depersonalizacja, drażliwość, drgawki kloniczno-toniczne, duszność, dysfagia, działanie niepożądane, epidermoliza, kaszel, kołatanie serca, lek hipoglikemizujący, lewodropropizyna, napad typu petit mal, obniżenie ciśnienia tętniczego, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk powiek, osutka, padaczka, parestezja, pokrzywka, profil bezpieczeństwa, reakcja alergiczna, reakcja skórna, rozszerzenie źrenic, rumień, senność, śpiączka hipoglikemiczna, tachykardia, układ sercowo-naczyniowy, zaburzenie rytmu serca, zapalenie języka - Leksykon leków
Przeciwwskazania – Adrimax 30 mg/5 ml
Lewodropropizyna w syropie Adrimax (30 mg/5 ml) jest przeciwwskazana u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub składniki pomocnicze, takie jak sacharoza (3 g/5 ml), etanol (1,2 mg/5 ml) oraz sód (<23 mg/5 ml). Nie należy jej stosować u osób z obfitą wydzieliną oskrzelową, gdyż hamowanie odruchu kaszlowego może prowadzić do zatrzymania wydzieliny i zwiększenia ryzyka powikłań infekcyjnych. Przeciwwskazaniem są także zaburzenia czynności rzęsek nabłonka oskrzelowego (np. zespół Kartagenera, dyskineza rzęsek), które upośledzają oczyszczanie dróg oddechowych. Lek jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży i laktacji ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i potencjalne ryzyko dla płodu oraz niemowlęcia karmionego piersią.
choroba alkoholowa, choroba wątroby, dyskineza rzęsek, kaszel produktywny, łagodzenie kaszlu, lek mukolityczny, lek przeciwkaszlowy, lek wykrztuśny, lewodropropizyna, nadwrażliwość na lewodropropizynę, nietolerancja fruktozy, odruch kaszlowy, padaczka, POChP, przewlekła choroba dróg oddechowych, rozstrzenie oskrzeli, substancja czynna, uszkodzenie mózgu, wydzielina oskrzelowa, zaburzenia czynności rzęsek nabłonka, zespół Kartagenera - Leksykon leków
Interakcje leku – Levosol 60 mg
Lewodropropizyna, substancja czynna leku Levosol, charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji farmakologicznych, co potwierdzają liczne badania na modelach zwierzęcych oraz w badaniach klinicznych. Nie wykazano nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) w połączeniu z benzodiazepinami, alkoholem, fenytoiną czy imipraminą, a także braku modyfikacji zapisu EEG przy jednoczesnym stosowaniu z benzodiazepinami. U pacjentów szczególnie wrażliwych zaleca się jednak ostrożność, zwłaszcza przy łączeniu z lekami o działaniu uspokajającym, aby uniknąć potencjalnego nasilenia efektów sedatywnych. Ponadto, lewodropropizyna nie wpływa na aktywność doustnych leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny) ani na hipoglikemizujący efekt insuliny, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z tymi terapiami.
agonista receptora beta-2-adrenergicznego, aminofilina, benzodiazepina, choroba oskrzelowo-płucna, doustny lek przeciwzakrzepowy, efekt hipoglikemizujący, efekt sedatywny, elektroencefalografia, fenytoina, imipramina, infekcja dróg oddechowych, interakcja lekowa, kortykosteroid, lek przeciwhistaminowy, lek przeciwzapalny, lek rozszerzający oskrzela, Levosol, lewodropropizyna, metyloksantyna, monitorowanie glikemii, mukolityk, ośrodkowy układ nerwowy, parametr krzepnięcia, POChP, schorzenie alergiczne, teofilina, warfaryna - Leksykon leków
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Levosol 6 mg/ml
Produkt leczniczy Levosol, zawierający lewodropropizynę w stężeniu 6 mg/ml w postaci syropu, jest stosowany jako lek przeciwkaszlowy, jednak brak jest dedykowanych badań klinicznych oceniających jego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn. Mimo to, charakterystyka leku wskazuje na możliwość wystąpienia rzadkiego działania niepożądanego w postaci senności, co może obniżać czujność i wydłużać czas reakcji, stanowiąc istotne zagrożenie dla bezpieczeństwa ruchu drogowego. Lekarz powinien poinformować pacjenta o tym ryzyku, zwłaszcza w kontekście indywidualnych czynników takich jak wiek, współistniejące choroby, przyjmowane leki o działaniu sedatywnym oraz zawód pacjenta, szczególnie jeśli wiąże się on z prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn.
charakterystyka produktu leczniczego, depresja ośrodkowego układu nerwowego, działanie niepożądane, efekt sedatywny, farmakoterapia, glikol propylenowy, lek przeciwkaszlowy, lek sedatywny, Levosol, lewodropropizyna, parahydroksybenzoesan metylu, parahydroksybenzoesan propylu, senność, sorbitol, substancja czynna, syrop leczniczy, zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia funkcji wątroby - Leksykon leków
Interakcje leku – Levofree 60 mg
Lewodropropizyna, substancja czynna preparatu Levofree, wykazuje korzystny profil interakcji farmakologicznych, co potwierdzają liczne badania kliniczne. Nie zaobserwowano istotnych interakcji z lekami stosowanymi w terapii schorzeń układu oddechowego, takimi jak agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych, metyloksantyny (np. teofilina, aminofilina), kortykosteroidy (wziewne i systemowe), antybiotyki, leki mukolityczne oraz przeciwhistaminowe. Poziom istotności tych interakcji oceniono jako niski, co pozwala na bezpieczne łączenie lewodropropizyny z wymienionymi grupami leków bez konieczności modyfikacji dawkowania.
agonista receptora beta-2-adrenergicznego, alergia dróg oddechowych, alergiczne schorzenie dróg oddechowych, aminofilina, astma oskrzelowa, benzodiazepina, choroba układu oddechowego, dysfagia, działanie sedatywne, działanie uspokajające, infekcja dróg oddechowych, interakcja lekowa, kortykosteroid, lek mukolityczny, lek o działaniu ośrodkowym, lek przeciwhistaminowy, lek przeciwkaszlowy, lek uspokajający, Levofree, lewodropropizyna, metyloksantyna, ośrodkowy układ nerwowy, POChP, rozszerzanie oskrzeli, schorzenie układu oddechowego, senność, teofilina, zaburzenie funkcji nerek, zaburzenie funkcji wątroby - Leksykon leków
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Levopront 60 mg
Levopront, zawierający 60 mg lewodropropizyny w tabletce, nie był przedmiotem dedykowanych badań klinicznych oceniających jego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Mimo to, charakterystyka leku wskazuje na możliwość wystąpienia rzadkiego działania niepożądanego w postaci senności, co może negatywnie wpływać na funkcje psychomotoryczne, takie jak czas reakcji, koncentracja i koordynacja ruchowa. W związku z tym, lekarze powinni uwzględniać ten potencjalny efekt podczas przepisywania leku, szczególnie u pacjentów wykonujących czynności wymagające pełnej sprawności psychofizycznej.
charakterystyka produktu leczniczego, czas reakcji, dokumentacja medyczna, działanie niepożądane, działanie sedatywne, farmakoterapia, funkcja psychomotoryczna, koncentracja, koordynacja ruchowa, Levopront, lewodropropizyna, odpowiedzialność zawodowa lekarza, schorzenie współistniejące, senność, sprawność psychofizyczna, wrażliwość indywidualna - Leksykon leków
Przeciwwskazania – Levofree 6 mg/ml
Lewodropropizyna, substancja czynna leku Levofree (6 mg/ml, roztwór doustny), jest przeciwwskazana u pacjentów z nadwrażliwością na lek lub substancje pomocnicze, kaszlem produktywnym, zaburzeniami czynności rzęsek nabłonka oskrzelowego (np. zespół Kartagenera, dyskineza rzęsek), ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u dzieci poniżej 2 lat oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Hamowanie odruchu kaszlowego w przypadku kaszlu mokrego lub zaburzeń transportu śluzu może prowadzić do zatrzymania wydzieliny i pogorszenia stanu klinicznego. Metabolizm lewodropropizyny odbywa się głównie w wątrobie, co uzasadnia przeciwwskazanie w ciężkiej niewydolności tego narządu ze względu na ryzyko kumulacji i działań niepożądanych.
antykoncepcja, charakterystyka produktu leczniczego, choroby oskrzelowo-płucne, dyskineza rzęsek, działanie niepożądane, farmakokinetyka leków, infekcja dróg oddechowych, karmienie piersią, kaszel nieproduktywny, kaszel produktywny, kaszel psychogenny, lek przeciwkaszlowy, Levofree, lewodropropizyna, nadmierne wydzielanie śluzu, nadwrażliwość na substancję czynną, odruch kaszlowy, ośrodkowy układ nerwowy, zaburzenia czynności rzęsek nabłonka, zaburzenia czynności wątroby, zespół Kartagenera - Leksykon leków
Skład i postać leku – Unituss Junior 60 mg/10 ml
Unituss Junior to syrop o stężeniu 60 mg lewodropropizyny na 10 ml, stosowany jako lek przeciwkaszlowy. W składzie syropu znajdują się substancje pomocnicze, takie jak sacharoza (4 g/10 ml), co jest istotne u pacjentów z cukrzycą, oraz konserwanty: parahydroksybenzoesan metylu (13 mg/10 ml) i propylu (2 mg/10 ml). Syrop zawiera również glikol propylenowy (7,5 mg/10 ml) i śladowe ilości etanolu (<0,0009 mg/10 ml). Produkt ma postać przezroczystej, lepkiej cieczy o aromacie truskawkowym, co ułatwia akceptację u dzieci. Opakowanie zawiera 120 ml syropu wraz z miarką dozującą o pojemności 10 ml, umożliwiającą precyzyjne dawkowanie.
działanie przeciwkaszlowe, etanol, glikol propylenowy, kwas cytrynowy, lewodropropizyna, niezgodność farmaceutyczna, parahydroksybenzoesan metylu, parahydroksybenzoesan propylu, polietylen, politereftalan etylenu, regulator kwasowości, regulator pH, sacharoza, substancja konserwująca, syrop, syrop leczniczy, wodorotlenek sodu - Leksykon leków
Przedawkowanie – Contril 60 mg/10 ml
Przedawkowanie lewodropropizyny, substancji czynnej syropu Contril (60 mg/10 ml), jest rzadkie i zazwyczaj nie prowadzi do poważnych powikłań klinicznych. Badania wykazały, że pojedyncza dawka do 240 mg (czterokrotność standardowej dawki) oraz dawka 120 mg podawana trzykrotnie na dobę przez 8 dni (łącznie 360 mg/dobę) nie wywołują istotnych działań niepożądanych. W literaturze opisano jedynie jeden przypadek przedawkowania u 3-letniego dziecka, które przyjęło 360 mg lewodropropizyny na dobę, manifestując umiarkowany ból brzucha oraz wymioty, które ustąpiły samoistnie bez dalszych konsekwencji zdrowotnych.
adsorbent, ból brzucha, dawka terapeutyczna, działanie niepożądane, leczenie objawowe, lewodropropizyna, narząd wydalniczy, objaw kliniczny, opróżnienie żołądka, płukanie żołądka, podaż pozajelitowa płynów, postępowanie medyczne, procedura interwencyjna, przedawkowanie lewodropropizyny, przewód pokarmowy, substancja toksyczna, syrop Contril, węgiel aktywny, wymioty - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Adrimax 30 mg/5 ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lewodropropizyny, substancji czynnej leku Adrimax, obejmowały ocenę toksyczności ostrej, indeks terapeutyczny oraz toksyczność po podaniu wielokrotnym na różnych modelach zwierzęcych. Dawki wywołujące ostre objawy toksyczności wynosiły odpowiednio: 886,5 mg/kg u szczurów, 1287 mg/kg u myszy oraz 2492 mg/kg u świnek morskich, co wskazuje na niską toksyczność ostrą lewodropropizyny. Indeks terapeutyczny dla świnek morskich, obliczony jako stosunek DL50 do DE50, mieścił się w zakresie 16–53, co świadczy o szerokim marginesie bezpieczeństwa między dawką terapeutyczną a toksyczną, istotnym z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego.
badania przedkliniczne, dawka dobowa, dawka efektywna, dawka letalna, dawka terapeutyczna, działanie niepożądane, hamowanie kaszlu, indeks terapeutyczny, kaszel indukowany, lewodropropizyna, NOAEL, objawy toksyczności, profil bezpieczeństwa, substancja przeciwkaszlowa, toksyczność ostra, toksyczność po podaniu wielokrotnym, toksyczność przewlekła