Właściwości farmakodynamiczne
Lewodropropizyna

Charakterystyka lewodropropizyny

Lewodropropizyna (S(-)3-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol) jest związkiem otrzymywanym na drodze syntezy stereospecyficznej. Substancja ta należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w kaszlu i przeziębieniu, a dokładniej do innych leków przeciwkaszlowych, o kodzie ATC: R05DB27.¹²

Mechanizm działania

Lewodropropizyna charakteryzuje się głównie obwodowym działaniem przeciwkaszlowym i znoszącym skurcz oskrzeli, z punktem uchwytu zlokalizowanym w oskrzelach i tchawicy. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono również działanie miejscowo znieczulające tej substancji.³⁴

Podstawowy mechanizm działania przeciwkaszlowego lewodropropizyny opiera się na jej hamującym wpływie na włókna C. Wyniki badań in vitro wykazały, że substancja ta ma zdolność hamowania uwalniania z włókien C neuropeptydów związanych z przewodzeniem bodźców czuciowych. Doświadczenia na znieczulonych kotach potwierdziły, że lewodropropizyna znacząco obniża aktywację włókien C i znosi związane z tym odruchy.⁵⁶

Badania potwierdzają obwodowy charakter działania przeciwkaszlowego lewodropropizyny. Substancja ta nie działa po podaniu do komór mózgu u zwierząt, co wskazuje, że jej działanie nie opiera się na wpływie na ośrodkowy układ nerwowy.⁷⁸

Oprócz działania przeciwkaszlowego, lewodropropizyna wykazuje także aktywność bronchodylatacyjną. W obrębie drzewa oskrzelowego hamuje skurcz oskrzeli wywołany histaminą, serotoniną i bradykininą. Co istotne, substancja ta nie hamuje skurczu oskrzeli indukowanego acetylocholiną, co potwierdza brak działania antycholinergicznego.⁹¹⁰

Badania porównawcze skuteczności

Porównanie z innymi lekami przeciwkaszlowymi

W badaniach na zwierzętach skuteczność działania przeciwkaszlowego podanej doustnie lewodropropizyny okazała się równa lub wyższa w porównaniu z dropropizyną i kloperastyną. Oceniano wpływ tych leków na kaszel wywołany przez bodźce obwodowe, takie jak drażnienie substancjami chemicznymi, mechaniczne pobudzanie tchawicy oraz stymulacja elektryczna włókien aferentnych nerwu błędnego.¹¹¹²

Porównanie lewodropropizyny z kodeiną (lek o działaniu ośrodkowym) wykazało istotne różnice w zależności od mechanizmu wywołania kaszlu i drogi podania. W przypadku kaszlu spowodowanego bodźcami centralnymi, takimi jak elektryczna stymulacja tchawicy u świnki morskiej, aktywność lewodropropizyny jest około dziesięciokrotnie mniejsza od aktywności kodeiny. Natomiast stosunek siły działania tych dwóch leków w testach stymulacji obwodowej (z użyciem kwasu cytrynowego, wody amoniakalnej, kwasu siarkowego) mieści się w przedziale 0,5-2.¹³¹⁴

Porównanie skuteczności w zależności od drogi podania

Porównanie skuteczności lewodropropizyny i kodeiny podawanych doustnie oraz w postaci aerozolu w zapobieganiu wystąpienia kaszlu indukowanego eksperymentalnie u świnki morskiej dostarcza dodatkowych dowodów na obwodowy mechanizm działania lewodropropizyny. Badania wykazały, że lewodropropizyna jest tak samo lub bardziej skuteczna niż kodeina po podaniu w postaci aerozolu, natomiast w przypadku podania doustnego jej działanie jest dwukrotnie słabsze od kodeiny.¹⁵¹⁶

Porównanie efektywności leków

W modelach zwierzęcych wartość ED50 (dawka efektywna u 50% osobników) dla działania znoszącego skurcz oskrzeli jest porównywalna do wartości ED50 dla działania przeciwkaszlowego, co wskazuje na równoległe działanie lewodropropizyny na oba te parametry.¹⁷¹⁸

Aktywność farmakologiczna w porównaniu z dropropizyną

Lewodropropizyna wykazuje znacznie mniejszą aktywność niż dropropizyna w opanowywaniu drżenia indukowanego oksotremoryną oraz drgawek indukowanych pentametylenotetrazolem. Ponadto, ma znacznie mniejszy wpływ na spontaniczną ruchliwość u myszy, co wskazuje na jej selektywność działania i potencjalnie mniejsze działania niepożądane związane z ośrodkowym układem nerwowym.¹⁹²⁰

Interakcje z receptorami opioidowymi

Istotną cechą lewodropropizyny jest brak interakcji z receptorami opioidowymi. Substancja ta nie wypiera naloksonu z receptorów opioidowych w mózgu szczura, nie wpływa modyfikująco na zespół abstynencyjny po odstawieniu morfiny, a przerwanie jej podawania nie wywołuje zachowań typowych dla uzależnienia. Te właściwości odróżniają lewodropropizynę od leków przeciwkaszlowych działających poprzez receptory opioidowe i stanowią istotną zaletę kliniczną.²¹²²

Wpływ na układ oddechowy i sercowo-naczyniowy

Lewodropropizyna wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do funkcji życiowych. W badaniach na zwierzętach nie powoduje depresji oddechowej ani istotnych objawów sercowo-naczyniowych. Ponadto, nie wywołuje zaparć, które są częstym działaniem niepożądanym leków przeciwkaszlowych o działaniu ośrodkowym.²³²⁴

Badania kliniczne i skuteczność u ludzi

Skuteczność w hamowaniu kaszlu

U zdrowych ochotników dawka 60 mg lewodropropizyny pozwalała zmniejszyć na okres co najmniej 6 godzin natężenie kaszlu indukowanego aerozolem zawierającym kwas cytrynowy. Ten efekt potwierdza kliniczną skuteczność substancji w kontrolowaniu kaszlu.²⁵²⁶

Liczne dowody eksperymentalne wskazują na skuteczność kliniczną lewodropropizyny w hamowaniu kaszlu o różnej etiologii, jak np. kaszel w przebiegu raka płuca, kaszel związany z zakażeniami górnych i dolnych dróg oddechowych czy krztusiec. Działanie przeciwkaszlowe tej substancji jest porównywalne z lekami o działaniu ośrodkowym, przy czym lewodropropizyna posiada lepszy profil tolerancji, głównie w odniesieniu do ośrodkowego działania uspokajającego.²⁷²⁸

Wpływ na funkcje ośrodkowego układu nerwowego

W dawkach terapeutycznych lewodropropizyna nie wpływa u ludzi na kształt krzywej EEG ani na funkcje psychomotoryczne. Jest to istotna przewaga nad lekami przeciwkaszlowymi działającymi ośrodkowo, które często powodują sedację i zaburzenia funkcji poznawczych.²⁹³⁰

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badania kliniczne nie wykazały zmian w zakresie parametrów układu sercowo-naczyniowego u zdrowych ochotników otrzymujących nawet wysokie dawki lewodropropizyny – do 240 mg. Ten profil bezpieczeństwa jest istotną zaletą kliniczną, szczególnie u pacjentów z chorobami współistniejącymi.³¹³²

Wpływ na układ oddechowy u ludzi

U ludzi lewodropropizyna nie powoduje depresji oddechowej ani nie zaburza oczyszczania śluzowo-rzęskowego, co stanowi istotną przewagę nad wieloma innymi lekami przeciwkaszlowymi, szczególnie opioidowymi. W jednym z badań wykazano, że lewodropropizyna nie działa depresyjnie na ośrodki oddechowe u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, zarówno w warunkach oddechu spontanicznego, jak i w warunkach hiperkapnii. Jest to niezwykle istotna cecha, która pozwala na stosowanie lewodropropizyny u pacjentów z zaburzeniami oddychania.³³³⁴

Porównanie skuteczności przeciwkaszlowej lewodropropizyny

³⁵³⁶

Wnioski kliniczne

Zalety lewodropropizyny jako leku przeciwkaszlowego

Lewodropropizyna wykazuje wiele przewag nad klasycznymi lekami przeciwkaszlowymi o działaniu ośrodkowym. Szczególnie istotne są:

• Obwodowy mechanizm działania, prowadzący do mniejszej liczby działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego³⁷
• Brak działania depresyjnego na ośrodek oddechowy, co jest szczególnie ważne u pacjentów z zaburzeniami oddychania³⁸
• Brak interakcji z receptorami opioidowymi, co eliminuje ryzyko uzależnienia³⁹
• Brak wpływu na funkcje psychomotoryczne i brak działania sedatywnego⁴⁰
• Dodatkowe działanie bronchodylatacyjne, korzystne w sytuacji współistniejącego skurczu oskrzeli⁴¹
• Brak negatywnego wpływu na oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, co jest istotne w przebiegu wielu chorób układu oddechowego⁴²

⁴³

Implikacje praktyczne

Unikalne właściwości farmakodynamiczne lewodropropizyny czynią ją szczególnie wartościowym lekiem w terapii kaszlu w następujących sytuacjach klinicznych:

• Leczenie kaszlu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, gdzie leki o działaniu ośrodkowym mogą być przeciwwskazane⁴⁴
• Leczenie kaszlu u pacjentów, którzy muszą zachować pełną sprawność psychomotoryczną (np. kierowcy, operatorzy maszyn)⁴⁵
• Terapia kaszlu różnej etiologii, w tym w przebiegu chorób nowotworowych i infekcji dróg oddechowych⁴⁶
• Leczenie kaszlu u pacjentów z ryzykiem uzależnienia lub historią nadużywania substancji⁴⁷

⁴⁸