Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Medrol 16 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Metyloprednizolon, jako silny lek przeciwzapalny stosowany w krótkotrwałych stanach zapalnych, został poddany szerokiej ocenie przedklinicznej, której wyniki w połączeniu z danymi klinicznymi i obserwacjami po wprowadzeniu produktu do obrotu potwierdzają jego profil bezpieczeństwa. Badania przedkliniczne obejmowały konwencjonalne badania farmakologiczne oraz analizy toksyczności po podaniu wielokrotnym u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Badania toksykologiczne podstawowe

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa oraz badania toksyczności dawek wielokrotnych prowadzono na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki, psy) z zastosowaniem różnych dróg podania leku (dożylnej, dootrzewnowej, podskórnej, domięśniowej i doustnej). W ich wyniku nie stwierdzono nieoczekiwanych zagrożeń związanych ze stosowaniem metyloprednizolonu. Obserwowane działania toksyczne były zgodne z przewidywanymi efektami długotrwałej ekspozycji na egzogenne steroidy kory nadnerczy.²

Potencjał rakotwórczy

Metyloprednizolon nie został formalnie oceniony w dedykowanych badaniach potencjału rakotwórczego u gryzoni. Badania innych glikokortykosteroidów przyniosły zmienne wyniki. Dostępne dane z literatury naukowej wskazują jednak, że niektóre strukturalnie podobne glikokortykosteroidy (budezonid, prednizolon, acetonid triamcynolonu) mogą zwiększać częstość występowania gruczolaków i nowotworów wątrobowokomórkowych u samców szczurów, którym podawano te substancje doustnie w wodzie pitnej. Co istotne, ten tumorogenny wpływ obserwowano przy dawkach niższych niż typowe dawki kliniczne ustalone na podstawie powierzchni ciała (mg/m²).³

Potencjał mutagenny

Metyloprednizolon nie został poddany formalnej ocenie w badaniach genotoksyczności. Jednakże przeprowadzono badania z użyciem strukturalnie podobnych związków:

• Metyloprednizolonu sulfonian – nie wykazał działania mutagennego zarówno z aktywacją metaboliczną jak i bez niej w teście na bakteriach Salmonella typhimurium w zakresie dawek 250-2000 µg/płytka.⁴
• W badaniu mutacji genetycznych in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego, metyloprednizolonu sulfonian nie wykazał działania mutagennego w zakresie dawek 2000-10000 µg/ml.⁵
• Metyloprednizolonu suleptanian nie indukował nieplanowej syntezy DNA w pierwotnych hepatocytach szczura w zakresie dawek 5-1000 µg/ml.⁶
• Prednizolonu farnezylan (PNF) – strukturalnie podobny do metyloprednizolonu – nie wykazał działania mutagennego z aktywacją metaboliczną lub bez niej w badaniach na szczepach Salmonella typhimurium i Escherichia coli w zakresie dawek 312-5000 µg/płytka.⁷
• W linii komórkowej fibroblastów chomika chińskiego, PNF spowodował zwiększenie częstości występowania strukturalnych aberracji chromosomowych przy aktywacji metabolicznej w najwyższym badanym stężeniu 1500 µg/ml.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzone badania na szczurach wykazały, że kortykosteroidy mogą zmniejszać płodność. W eksperymencie, w którym samcom szczura podawano kortykosteron w dawkach 0, 10 i 25 mg/kg/dobę drogą iniekcji podskórnej raz na dobę przez 6 tygodni (po dniu 15. badania wysoką dawkę zmniejszono do 20 mg/kg/dobę), a następnie kojarzono je z samicami niepoddanymi ekspozycji na lek, zaobserwowano:

• Zmniejszenie ilości czopu kopulacyjnego (prawdopodobnie wtórne do zmniejszenia masy dodatkowego gruczołu)
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Zmniejszenie liczby żywych płodów⁹

Badania na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że kortykosteroidy podawane w dawkach zbliżonych do stosowanych u ludzi mogą mieć działanie teratogenne. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że glikokortykosteroidy, takie jak metyloprednizolon, powodują:

• Zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu)
• Zwiększenie śmiertelności płodów (np. zwiększona resorpcja)
• Opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego¹⁰