Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Medrol 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metyloprednizolonu

Kompleksowe badania przedkliniczne metyloprednizolonu, w połączeniu z wieloletnimi danymi klinicznymi oraz obserwacjami po wprowadzeniu produktu do obrotu, potwierdzają bezpieczeństwo stosowania tabletek metyloprednizolonu jako skutecznego leku przeciwzapalnego w terapii krótkotrwałych stanów zapalnych. ¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa i toksyczności dawek wielokrotnych

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa oraz badania toksyczności dawek wielokrotnych przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki, psy) z zastosowaniem różnych dróg podania (dożylnej, dootrzewnowej, podskórnej, domięśniowej i doustnej) nie wykazały nieoczekiwanych zagrożeń związanych ze stosowaniem metyloprednizolonu. Obserwowane działania toksyczne były zgodne z przewidywanymi efektami długotrwałej ekspozycji na egzogenne steroidy kory nadnerczy. ²

Potencjał rakotwórczy

Metyloprednizolon nie został formalnie oceniony w badaniach potencjalnego działania rakotwórczego przeprowadzonych na gryzoniach. Dostępne dane naukowe dotyczące innych glikokortykosteroidów wykazują niejednoznaczne wyniki w badaniach na myszach i szczurach. Opublikowane dane wskazują jednak, że niektóre strukturalnie zbliżone glikokortykosteroidy, takie jak budezonid, prednizolon i acetonid triamcynolonu, mogą zwiększać częstość występowania gruczolaków i nowotworów wątrobowokomórkowych u samców szczurów po podaniu doustnym w wodzie pitnej. Ten efekt tumorogenny obserwowano przy dawkach niższych niż typowe dawki kliniczne ustalone na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). ³

Potencjał mutagenny

Metyloprednizolon nie został formalnie oceniony w badaniach dotyczących genotoksyczności. Jednakże przeprowadzono badania z wykorzystaniem metyloprednizolonu sulfonianu, który jest strukturalnie podobny do metyloprednizolonu. Związek ten nie wykazywał działania mutagennego w następujących testach:

• W teście na bakteriach Salmonella typhimurium w zakresie dawek od 250 do 2000 µg/płytka (zarówno z aktywacją metaboliczną jak i bez niej) ⁴
• W badaniu mutacji genetycznych in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego w zakresie dawek od 2000 do 10000 µg/ml ⁵
• W teście oceniającym nieplanową syntezę DNA w pierwotnych hepatocytach szczura przy dawkach od 5 do 1000 µg/ml ⁶

Dodatkowo, przegląd literatury wykazał, że prednizolonu farnezylan (PNF), który jest strukturalnie podobny do metyloprednizolonu, również nie wykazywał działania mutagennego w testach na bakteriach Salmonella typhimurium i szczepach Escherichia coli w zakresie dawek od 312 do 5000 µg/płytka, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. ⁷

Należy jednak zaznaczyć, że w linii komórkowej fibroblastów chomika chińskiego, PNF doprowadził do wzrostu częstości występowania strukturalnych aberracji chromosomowych przy aktywacji metabolicznej w najwyższym badanym stężeniu (1500 µg/ml). ⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na zwierzętach wykazały, że kortykosteroidy mogą wpływać negatywnie na płodność. W badaniu na szczurach, którym podawano kortykosteron w dawkach 0, 10 i 25 mg/kg/dobę drogą iniekcji podskórnej raz na dobę przez 6 tygodni (przy czym po 15 dniu wysoką dawkę zmniejszono do 20 mg/kg/dobę), zaobserwowano:

• Zmniejszenie ilości czopu kopulacyjnego – efekt ten mógł być wtórny do zmniejszenia masy dodatkowego gruczołu ⁹
• Zmniejszenie liczby implantacji i płodów żywych ¹⁰

W badaniach na różnych gatunkach zwierząt wykazano, że glikokortykosteroidy, w tym metyloprednizolon, mogą mieć działanie teratogenne przy zastosowaniu dawek porównywalnych do stosowanych u ludzi. Działanie teratogenne glikokortykosteroidów, w tym metyloprednizolonu, obejmuje:

• Zwiększone występowanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu)
• Podwyższoną śmiertelność płodów (zwiększenie resorpcji)
• Opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego

Powyższe efekty zaobserwowano w badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję na różnych gatunkach zwierząt. ¹¹