Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid metabolizowany jest głównie poprzez hydrolizę, natomiast utlenianie stanowi drugorzędny szlak metaboliczny. Występowanie interakcji farmakokinetycznych z innymi substancjami ma istotne znaczenie kliniczne i wymaga szczególnej uwagi podczas terapii tym lekiem.¹

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem

Silne induktory cytochromu P450 (CYP) i białek transportowych mogą znacząco obniżać stężenie teriflunomidu w organizmie. Badania wykazały, że jednoczesne wielokrotne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 22 dni), będącej induktorem CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz induktorem transportera wyrzutu P-glikoproteiny [P-gp] i białka oporności raka piersi [BCRP], powoduje około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid podawany w pojedynczej dawce 70 mg. Podobne działanie mogą wykazywać inne silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina czy dziurawiec zwyczajny, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania z teriflunomidem.²

Cholestyramina i węgiel aktywowany nie powinny być podawane pacjentom otrzymującym teriflunomid, ponieważ prowadzą do szybkiego i znacznego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu. Mechanizm tego działania polega najprawdopodobniej na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub bezpośrednim usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Stosowanie tych substancji może być jednak celowe, gdy pożądana jest przyspieszona eliminacja teriflunomidu z organizmu.³

Wpływ teriflunomidu na farmakokinetykę innych substancji

Wpływ na substraty CYP2C8: Badania wykazały, że teriflunomid działa jako inhibitor CYP2C8 in vivo. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7 razy oraz pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) 2,4 razy. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon czy rozyglitazon, powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem.⁴

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne: Teriflunomid wpływa na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC0-24 dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 raza) oraz lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 raza). Chociaż nie przewiduje się, by ta interakcja negatywnie wpływała na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, należy ją wziąć pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia antykoncepcyjnego u pacjentek stosujących teriflunomid.⁵

Wpływ na substraty CYP1A2: Teriflunomid działa jako słaby induktor CYP1A2 in vivo. Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substrat CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2, takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna, powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności terapeutycznej.⁶

Wpływ na warfarynę: Wielokrotnie podawane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak 25% spadek maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas jednoczesnego stosowania teriflunomidu z warfaryną w porównaniu do monoterapii warfaryną. W związku z tym zaleca się ścisłą obserwację pacjentów i regularne monitorowanie wartości INR w przypadku jednoczesnego stosowania teriflunomidu i warfaryny.⁷

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3): Teriflunomid działa jako inhibitor OAT3 in vivo. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotny) po podaniu wielokrotnych dawek teriflunomidu. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania teriflunomidu z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat czy zydowudyna.⁸

Wpływ na BCRP i/lub substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3): Teriflunomid wpływa na farmakokinetykę substratów BCRP i OATP. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy). Dlatego w przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. Podobna ostrożność powinna dotyczyć innych substratów BCRP (np. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna). Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze, a w razie konieczności należy rozważyć zmniejszenie ich dawki.⁹

Interakcje teriflunomidu z alkoholem

Teriflunomid jest lekiem wpływającym na funkcje wątroby, dlatego jednoczesne spożywanie alkoholu może potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności. Alkohol, podobnie jak teriflunomid, jest metabolizowany w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego organu. W trakcie terapii teriflunomidem zaleca się zachowanie ostrożności odnośnie spożywania alkoholu, a w przypadku pacjentów z już istniejącymi chorobami wątroby należy rozważyć całkowitą abstynencję.

Efekty interakcji alkoholu i teriflunomidu mogą obejmować:

• Zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby
• Potencjalne wzmocnienie działania ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia koncentracji, koordynacji czy równowagi)
• Możliwe obniżenie skuteczności terapeutycznej teriflunomidu

Tabela interakcji lekowych teriflunomidu