Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Teriflunomid

Przedkliniczne badania teriflunomidu obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Dodatkowo przeprowadzono badania oceniające wpływ leku na młode osobniki.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania z wielokrotnym doustnym podawaniem teriflunomidu zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy) w okresach 3, 6 oraz 12 miesięcy. Wyniki wskazują, że główne narządy dotknięte toksycznym działaniem leku to:²

• Szpik kostny – wpływ na produkcję komórek krwi
• Narządy limfatyczne – zaburzenia funkcji immunologicznych
• Jama ustna i przewód pokarmowy – zmiany w błonach śluzowych
• Narządy rozrodcze – zaburzenia płodności
• Trzustka – zmiany w funkcjonowaniu

Dodatkowo zaobserwowano działanie utleniające na czerwone krwinki. Oddziaływanie teriflunomidu na szpik kostny i układ limfatyczny prowadziło do konkretnych następstw klinicznych, takich jak:³

• Niedokrwistość – zmniejszenie liczby czerwonych krwinek
• Trombocytopenia – zmniejszona liczba płytek krwi
• Leukopenia – zmniejszenie liczby białych krwinek
• Limfopenia – obniżona liczba limfocytów
• Zakażenia wtórne – jako konsekwencja osłabienia układu immunologicznego

Istotną obserwacją jest fakt, że większość tych działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania teriflunomidu, czyli hamowanie podziału komórek. Co ważne, badania wykazały, że zwierzęta są znacznie bardziej wrażliwe na farmakologiczne i toksyczne działanie teriflunomidu niż ludzie. Toksyczne efekty u zwierząt obserwowano już przy ekspozycji równoważnej lub nawet niższej od stężeń terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Badania potencjału genotoksycznego teriflunomidu wykazały brak działania mutagennego w systemach in vitro oraz brak działania klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów) w badaniach in vivo. Zaobserwowano natomiast działanie klastogenne w warunkach in vitro, które zostało przypisane pośredniemu efektowi związanemu z zaburzeniem równowagi puli nukleotydów wynikającym z hamowania enzymu dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁵

Metabolit teriflunomidu – 4-trifluorometyloanilina (TFMA) wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w badaniach in vitro, ale efektu tego nie potwierdzono w badaniach in vivo. W długoterminowych badaniach na szczurach i myszach nie wykazano potencjału rakotwórczego teriflunomidu.⁶

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu teriflunomidu na rozrodczość wykazały interesujący profil bezpieczeństwa z kilkoma istotnymi obserwacjami:⁷

• Pomimo niekorzystnego wpływu na narządy rozrodcze samców szczurów i zmniejszenia liczby plemników, płodność tych zwierząt pozostała niezmieniona
• U potomstwa samców szczurów otrzymujących teriflunomid, które kopulowały z nieleczonymi samicami, nie stwierdzono zewnętrznych wad rozwojowych
• Teriflunomid wykazał działanie embriotoksyczne i teratogenne (powodujące wady wrodzone) u szczurów i królików przy dawkach mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi
• Szkodliwy wpływ zaobserwowano również przy podawaniu leku ciężarnym szczurom w okresie ciąży i laktacji

Istotną informacją z perspektywy bezpieczeństwa jest ocena ryzyka przenoszenia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy. Badania wskazują, że ryzyko to jest niewielkie. Szacunkowe obliczenia sugerują, że stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta w osoczu kobiety będzie około 100 razy mniejsze od wartości stężenia w osoczu po doustnym przyjęciu teriflunomidu w dawce 14 mg.⁸

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Przeprowadzono specjalne badania, w których młode szczury otrzymywały doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, począwszy od okresu po odstawieniu od matki aż do osiągnięcia dojrzałości płciowej. W badaniach tych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na:⁹

• Wzrost
• Rozwój fizyczny i neurologiczny
• Procesy uczenia się i pamięć
• Aktywność lokomotoryczną
• Rozwój płciowy
• Płodność

Zaobserwowano jednak działania niepożądane obejmujące:¹⁰

• Niedokrwistość
• Zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej
• Zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T
• Znaczne zmniejszenie stężenia immunoglobulin IgM i IgG

Większość tych obserwacji była zbieżna z wynikami badań toksyczności po wielokrotnym podaniu u dorosłych szczurów. Interesująca różnica dotyczyła wzrostu liczby limfocytów B u młodych szczurów, czego nie zaobserwowano u dorosłych osobników. Znaczenie tej różnicy nie zostało w pełni wyjaśnione, choć wykazano, że większość zaobserwowanych efektów była całkowicie odwracalna po zaprzestaniu podawania leku.¹¹

Istotną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że ze względu na dużą wrażliwość młodych szczurów na teriflunomid, były one narażone na mniejsze stężenia leku niż te, które stosuje się u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD).¹²