Specjalne ostrzeżenia
Teriflunomid Adamed

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania teriflunomidu

W związku ze stosowaniem teriflunomidu należy przestrzegać szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności w celu minimalizacji potencjalnego ryzyka dla pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące monitorowania pacjenta, potencjalnych zagrożeń oraz zaleceń dotyczących postępowania podczas leczenia teriflunomidem.¹

Monitorowanie parametrów przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem konieczna jest ocena następujących parametrów:²

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy glutaminowo-pirogronowej w surowicy (AlAT/SGPT)
• Pełna morfologia krwi, w tym rozmaz dotyczący białych krwinek i liczba płytek krwi

W trakcie leczenia teriflunomidem należy systematycznie monitorować:³

• Ciśnienie tętnicze krwi – okresowo
• Aktywność AlAT/SGPT – co najmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie regularnie
• Pełną morfologię krwi – na podstawie wystąpienia objawów klinicznych (np. zakażeń)

U pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki lub w przypadku wystąpienia objawów klinicznych takich jak nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy rozważyć dodatkowe monitorowanie. W takich przypadkach aktywność enzymów wątrobowych należy oceniać co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie co najmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia.⁴

W przypadku 2-3-krotnego zwiększenia aktywności AlAT (SGPT) w porównaniu do górnej granicy normy, badanie należy przeprowadzać co tydzień.⁵

Przyspieszona procedura eliminacji

Teriflunomid charakteryzuje się powolną eliminacją z osocza. Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, choć z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu.⁶

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Podczas terapii teriflunomidem odnotowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. Drug-induced liver injury, DILI), które czasami mogą zagrażać życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia, jednak może ono wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu.⁷

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i wystąpienia DILI związanego ze stosowaniem teriflunomidu może być wyższe u pacjentów z:⁸

• Istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby
• Jednocześnie stosowanymi innymi lekami hepatotoksycznymi
• Spożywających znaczne ilości alkoholu

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie teriflunomidem i rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji.⁹

Jeżeli aktywność enzymów wątrobowych przekracza 3-krotną wartość górnej granicy normy (GGN), należy przerwać leczenie teriflunomidem. Po przerwaniu leczenia należy monitorować parametry wątrobowe do czasu normalizacji stężenia transaminaz.¹⁰

Hipoproteinemia

Teriflunomid silnie wiąże się z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy. U pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.¹¹

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas leczenia teriflunomidem może wystąpić podwyższenie ciśnienia krwi. Należy kontrolować ciśnienie krwi przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie mierzyć je okresowo. Podwyższone ciśnienie krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia teriflunomidem.¹²

Zakażenia

Rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić u pacjentów z ciężkim, aktywnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń związanych ze stosowaniem teriflunomidu.¹³

Ze względu na immunomodulujące działanie teriflunomidu, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Teriflunomid Adamed oraz ocenić korzyści z leczenia i związane z nim ryzyko przed ponownym rozpoczęciem terapii. Z uwagi na wydłużony okres półtrwania można rozważyć przyspieszenie eliminacji za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego.¹⁴

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Teriflunomid Adamed należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi objawy zakażenia. Pacjenci z aktywnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Teriflunomid Adamed do czasu ustąpienia zakażenia.¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ w badaniach klinicznych badania przesiewowe w kierunku gruźlicy nie były systematycznie przeprowadzane. Przed rozpoczęciem terapii pacjenci z dodatnim wynikiem badania przesiewowego w kierunku gruźlicy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną.¹⁶

Reakcje ze strony układu oddechowego

W związku ze stosowaniem teriflunomidu po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD) oraz przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko może być zwiększone u pacjentów z ILD w wywiadzie.¹⁷

ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii i dać zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Ponowne wystąpienie lub nasilenie objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, może być powodem do przerwania leczenia i przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli odstawienie produktu leczniczego jest konieczne, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji.¹⁸

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania teriflunomidu zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowej. Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia powinna zostać określona aktualna liczba krwinek, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego białych krwinek i liczby płytek krwi, a morfologię krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń).¹⁹

U pacjentów z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego bądź pacjentów narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest zwiększone. Jeśli takie objawy wystąpią, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.²⁰

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Teriflunomid Adamed i jednocześnie stosowanego leku o działaniu mielosupresyjnym oraz rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.²¹

Reakcje skórne

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, związanych ze stosowaniem teriflunomidu, w tym:²²

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i/lub śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych, leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu.²³

Podczas stosowania teriflunomidu zgłaszano również przypadki pojawienia się łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i historię choroby można rozważyć przerwanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji.²⁴

Neuropatia obwodowa

U pacjentów otrzymujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia teriflunomidem nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak dużą zmienność wyników końcowych, tj. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u innych objawy utrzymywały się. Jeśli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpi potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Teriflunomid Adamed i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.²⁵

Szczepienie

Dwa badania kliniczne wykazały, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (ponowna ekspozycja) były bezpieczne i skuteczne podczas leczenia teriflunomidem. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać.²⁶

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania teriflunomidu i leflunomidu. Nie badano jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnowotworowymi lub lekami immunosupresyjnymi podawanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego.²⁷

Badania bezpieczeństwa stosowania, w których teriflunomid podawano jednocześnie z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie wykazały żadnych szczególnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu z monoterapią teriflunomidem. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone.²⁸

Zmiana terapii

Na podstawie danych klinicznych dotyczących podawania teriflunomidu w skojarzeniu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest wymagany okres przerwy w przypadku:²⁹

• Rozpoczynania podawania teriflunomidu po podaniu interferonu beta lub octanu glatirameru
• Rozpoczynania podawania interferonu beta albo octanu glatirameru po podaniu teriflunomidu

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego powodu konieczne jest zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teriflunomidu.³⁰

Biorąc pod uwagę okres półtrwania fingolimodu, konieczna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu w celu usunięcia leku z krążenia oraz okres od 1 do 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu, aby liczba limfocytów powróciła do prawidłowego zakresu. Rozpoczęcie leczenia teriflunomidem w tym okresie spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod, co może prowadzić do addytywnego wpływu na układ immunologiczny, dlatego należy zachować ostrożność.³¹

U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2z) teriflunomidu wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania teriflunomidu podczas przerwy wynoszącej pięciokrotność okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.³²

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapnia

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³³

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, niektóre o ostrym przebiegu. Objawy kliniczne zapalenia trzustki obejmowały:³⁴

• Ból brzucha
• Nudności
• Wymioty

U pacjentów z zapaleniem trzustki aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjenci powinni zostać poinformowani o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki.³⁵

W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać aktywność enzymów trzustkowych i powiązane parametry laboratoryjne. Jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone, należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.³⁶

Laktoza i sód

Produkt leczniczy Teriflunomid Adamed zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.³⁷

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³⁸