Właściwości farmakodynamiczne
Teriflunomid Adamed 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne teriflunomidu

Teriflunomid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych, klasyfikowanych kodem ATC: L04AA31. Jest to substancja o działaniu immunomodulującym, stosowana w leczeniu stwardnienia rozsianego, dostępna w postaci tabletek powlekanych zawierających 14 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Teriflunomid charakteryzuje się selektywnym i odwracalnym hamowaniem aktywności mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który jest funkcjonalnie połączony z łańcuchem oddechowym. Poprzez to hamowanie, substancja wpływa na zmniejszenie proliferacji szybko dzielących się komórek, co ma bezpośredni związek z blokowaniem syntezy pirymidyny de novo. Należy podkreślić, że dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został w pełni poznany, jednak przypuszcza się, że jest pośrednio związany ze zmniejszoną liczbą limfocytów.²

Wpływ na układ immunologiczny

W badaniach kontrolowanych placebo wykazano, że teriflunomid podawany w dawce 14 mg raz na dobę powoduje łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów we krwi o mniej niż 0,3 x 10⁹/L. Efekt ten pojawia się w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii i utrzymuje się na stałym poziomie do zakończenia leczenia. Ta kontrolowana redukcja liczby limfocytów jest jednym z kluczowych aspektów działania immunomodulującego leku.³

Wpływ na odstęp QT

W kontrolowanym placebo szczegółowym badaniu QT przeprowadzonym u zdrowych osób, teriflunomid w średnich stężeniach w stanie stacjonarnym nie wykazał potencjału do wydłużania odstępu QTcF w porównaniu z placebo. Największa średnia różnica dopasowana czasowo między teriflunomidem a placebo wynosiła 3,45 ms, przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) wynoszącej 6,45 ms. Wyniki te wskazują na brak istotnego klinicznie wpływu teriflunomidu na repolaryzację mięśnia sercowego.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano istotny wpływ teriflunomidu na parametry nerkowe. U pacjentów leczonych teriflunomidem odnotowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30% w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Ponadto, stężenie fosforu w surowicy uległo redukcji średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Te efekty nie są związane ze zmianami czynności kłębuszków nerkowych, lecz przypisuje się je zwiększonemu wydzielaniu obu substancji do kanalików nerkowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna teriflunomidu została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo: badaniu TEMSO oraz badaniu TOWER. W obu badaniach oceniano skuteczność teriflunomidu w dawkach 7 mg i 14 mg podawanych raz na dobę u dorosłych pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym (RMS).⁶

Badanie TEMSO

Badanie TEMSO objęło łącznie 1088 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, których losowo przydzielono do trzech grup otrzymujących odpowiednio:

• teriflunomid w dawce 7 mg (n=366)
• teriflunomid w dawce 14 mg (n=359)
• placebo (n=363)

Okres obserwacji wynosił 108 tygodni, co pozwoliło na dokładną ocenę długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leku.⁷

Do badania kwalifikowali się pacjenci, którzy spełniali następujące kryteria:

• Potwierdzone rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2001)
• Rzutowy przebieg kliniczny choroby z progresją lub bez progresji
• Co najmniej 1 rzut w roku poprzedzającym badanie lub co najmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie
• Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤5,5

Kryteria te zapewniły włączenie do badania pacjentów z aktywną postacią choroby, wymagających skutecznej terapii modyfikującej jej przebieg.⁸

Charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników badania przedstawiała się następująco:

• Średni wiek badanej populacji: 37,9 lat
• Postać choroby:
  • Stwardnienie rozsiane z postacią rzutowo-ustępującą: 91,5% pacjentów
  • Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego: 4,7% pacjentów
  • Stwardnienie rozsiane postępująco-rzutowe: 3,9% pacjentów
• Średnia liczba rzutów w ciągu roku przed włączeniem do badania: 1,4
• Pacjenci ze zmianami ulegającymi wzmocnieniu po podaniu gadolinu na początku badania: 36,2%
• Mediana wyniku EDSS na początku badania: 2,50
• Pacjenci z wynikiem >3,5 w skali EDSS na początku badania: 249 osób (22,9%)
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów: 8,7 roku
• Pacjenci bez wcześniejszej terapii modyfikującej przebieg choroby w ciągu 2 lat przed badaniem: 73%

Ta szczegółowa charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników badania umożliwiła ocenę skuteczności teriflunomidu w reprezentatywnej grupie pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.^{3,5 w skali EDSS na początku badania. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymywała terapii modyfikującej przebieg choroby w ciągu 2 lat przed przystąpieniem do badania.”>9}

Warto podkreślić, że badanie TEMSO zostało rozszerzone o długoterminowe badanie bezpieczeństwa, gdzie całościowa mediana czasu trwania leczenia wynosiła około 5 lat, a maksymalny czas terapii sięgał około 8,5 roku. W tym rozszerzonym badaniu nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania teriflunomidu, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku w długotrwałym stosowaniu.¹⁰

Badanie TOWER

Drugie kluczowe badanie oceniające skuteczność teriflunomidu, badanie TOWER, objęło łącznie 1169 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym. Pacjentów randomizowano do trzech grup terapeutycznych:

• teriflunomid w dawce 7 mg (n=408)
• teriflunomid w dawce 14 mg (n=372)
• placebo (n=389)

Badanie prowadzono przez zmienny okres leczenia, kończący się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Taka konstrukcja badania pozwoliła na rzetelną ocenę skuteczności leku w różnych punktach czasowych.¹¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Teriflunomid jest lekiem immunomodulującym o udowodnionym mechanizmie działania polegającym na selektywnym i odwracalnym hamowaniu enzymu DHO-DH, co prowadzi do zmniejszenia proliferacji szybko dzielących się komórek, w tym limfocytów. Terapia teriflunomidem powoduje umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, nie wpływa istotnie na odstęp QT, natomiast oddziałuje na czynność kanalików nerkowych, zwiększając wydzielanie kwasu moczowego i fosforu. Skuteczność kliniczna teriflunomidu została potwierdzona w dwóch dużych badaniach klinicznych (TEMSO i TOWER), obejmujących łącznie ponad 2200 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym. Długoterminowa obserwacja pacjentów przyjmujących teriflunomid nie wykazała żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku w długotrwałym stosowaniu.¹²