Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które wpływają na jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu stwardnienia rozsianego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku, uwzględniając poszczególne fazy – wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację, a także specyficzne uwarunkowania farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Teriflunomid charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, osiągającą około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – w czasie od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu leku. Co istotne, przyjmowanie leku wraz z pokarmem nie wpływa w sposób klinicznie istotny na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu, co ułatwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.²

Charakterystyczną cechą teriflunomidu jest powolne osiąganie stężenia stanu stacjonarnego w organizmie. Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wykazała, że osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach) stosowania leku. Szacowany współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) jest około 34-krotny, co wskazuje na znaczną akumulację leku w organizmie podczas długotrwałej terapii.³

Dystrybucja

Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, osiągając poziom wiązania przekraczający 99%. Głównym białkiem transportującym teriflunomid jest prawdopodobnie albumina. Objętość dystrybucji substancji czynnej po pojedynczym podaniu dożylnym wynosi 11 l, jednak wartość ta może być niedoszacowana, ponieważ badania na modelu szczurzym wykazały znaczną dystrybucję substancji czynnej do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po pojedynczym podaniu dożylnym. Jest to jednak najprawdopodobniej wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Metabolizm teriflunomidu można określić jako umiarkowany. W osoczu wykrywany jest wyłącznie teriflunomid, co wskazuje na jego dominującą rolę jako substancji czynnej. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza, natomiast procesy utleniania stanowią szlak drugorzędny. Inne drogi metaboliczne obejmują N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja

Teriflunomid jest wydalany z organizmu głównie przez przewód pokarmowy z żółcią, jako substancja czynna w postaci niezmienionej. Wydalanie zachodzi prawdopodobnie poprzez mechanizm sekrecji bezpośredniej. W procesie tym uczestniczy transporter wyrzutu BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein). W ciągu 21 dni od przyjęcia dawki leku, 60,1% substancji jest wydalane z organizmu, z czego 37,5% z kałem, a 22,6% z moczem.⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że mediana okresu półtrwania (t1/2z) teriflunomidu po wielokrotnym zastosowaniu dawki 14 mg wynosi w przybliżeniu 19 dni. Całkowity klirens po dożylnym przyjęciu pojedynczej dawki kształtuje się na poziomie 30,5 mL/h.⁷

Procedura przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania teriflunomidu, opracowano procedury przyspieszające jego eliminację z organizmu. Eliminacja teriflunomidu z krążenia może być znacząco przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego, co prawdopodobnie wynika z przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit.⁸

Badania przeprowadzone w ramach 11-dniowej procedury przyspieszenia eliminacji teriflunomidu z zastosowaniem jednego z trzech schematów:

• cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę
• cholestyramina w dawce 4 g trzy razy na dobę
• węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę

wykazały skuteczność wszystkich trzech schematów, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu. Najszybsze działanie wykazuje cholestyramina.⁹

Badania kinetyki eliminacji teriflunomidu przy zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę wykazały następujące spadki stężenia leku w osoczu:

Wybór schematu przyspieszenia eliminacji powinien być uzależniony od tolerancji danego schematu przez pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Alternatywnie można zastosować węgiel aktywowany, przy czym procedura nie musi trwać pełnych 11 dni, chyba że istnieje potrzeba bardzo szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka teriflunomidu wykazuje liniową zależność pomiędzy dawką a ekspozycją ogólnoustrojową w zakresie dawek od 7 do 14 mg podawanych doustnie. Oznacza to, że wzrost dawki leku powoduje proporcjonalny wzrost ekspozycji organizmu na substancję czynną.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zróżnicowanie związane z płcią i wiekiem

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wskazała na istnienie kilku źródeł zmienności osobniczej zarówno u zdrowych uczestników, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Do czynników tych należą: wiek, masa ciała, płeć, rasa oraz stężenie albuminy i bilirubiny. Niemniej jednak wpływ tych czynników na farmakokinetykę teriflunomidu pozostaje ograniczony i nie przekracza 31%.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę teriflunomidu. W związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że teriflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały, że nawet ciężkie zaburzenia czynności nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka teriflunomidu u dzieci i młodzieży wykazuje pewne zależności od masy ciała:

• U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg, leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.”>15}
• U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg, leczenie dawką 7 mg raz na dobę (na podstawie ograniczonych danych klinicznych i symulacji) prowadzi do uzyskania ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką 14 mg raz na dobę.¹⁶

Należy zauważyć, że stężenia minimalne teriflunomidu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży charakteryzują się znaczną zmiennością międzyosobniczą, podobnie jak obserwuje się to u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹⁷