Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fluconazole Aurobindo 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluconazole Aurobindo

Dane przedkliniczne dotyczące flukonazolu wskazują na ograniczone znaczenie kliniczne obserwowanych efektów, ponieważ wystąpiły one po dawkach znacząco przewyższających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Dostępne badania przedkliniczne obejmują ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania na gryzoniach wykazały brak potencjału rakotwórczego flukonazolu. W badaniach trwających 24 miesiące myszy i szczury otrzymywały doustnie dawki 2,5 mg/kg mc./dobę, 5 mg/kg mc./dobę lub 10 mg/kg mc./dobę, co odpowiada około 2-7-krotności dawki zalecanej u ludzi. U samców szczurów otrzymujących wyższe dawki (5 mg/kg mc./dobę i 10 mg/kg mc./dobę) odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg testów mutagenności in vitro i in vivo, które nie wykazały genotoksycznego potencjału flukonazolu:

• Testy mutagenności z aktywacją metaboliczną i bez niej na 4 szczepach bakterii Salmonella typhimurium dały wyniki negatywne
• Badania na komórkach chłoniaka myszy L5178Y również nie wykazały potencjału mutagennego
• Badania cytogenetyczne in vivo na mysich komórkach szpiku kostnego po doustnym podaniu flukonazolu nie wykazały mutacji chromosomalnych
• Badania cytogenetyczne in vitro na ludzkich limfocytach eksponowanych na flukonazol w dawce 1000 μg/ml również dały wynik negatywny

³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Wpływ na płodność: Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów po podaniu doustnym w dawkach 5 mg/kg mc./dobę, 10 mg/kg mc./dobę lub 20 mg/kg mc./dobę. Podobnie nie zaobserwowano wpływu na płodność po podaniu pozajelitowym w dawkach 5 mg/kg mc., 25 mg/kg mc. lub 75 mg/kg mc.⁴

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy: Badania na zwierzętach wykazały zależny od dawki wpływ na rozwój płodu. Przy niższych dawkach (5 lub 10 mg/kg mc.) nie stwierdzono działania teratogennego. Natomiast przy dawkach 25 i 50 mg/kg mc. i większych obserwowano:

• Zwiększoną częstość występowania dodatkowych żeber
• Poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego
• Opóźnienie kostnienia

W przypadku zastosowania wyższych dawek (80-320 mg/kg mc.) odnotowano:

• Zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych
• Wady płodu w postaci falistości żeber
• Rozszczep podniebienia
• Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

⁵

Wpływ na przebieg porodu: Zaobserwowano, że flukonazol może wpływać na przebieg porodu u zwierząt doświadczalnych. Po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc. poród rozpoczynał się z nieznacznym opóźnieniem. Po podaniu dożylnym dawek 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. u niektórych samic stwierdzano przedłużony poród. Konsekwencją tych zaburzeń porodu było niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków.⁶

Wpływ flukonazolu na przebieg porodu można wyjaśnić jego właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów, które są zależne od gatunku i występują przy zastosowaniu dużych dawek leku. Warto podkreślić, że takich zmian hormonalnych nie obserwowano u kobiet leczonych flukonazolem w badaniach klinicznych.⁷