Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, aktywny składnik produktu leczniczego Fluconazole Aurobindo, wykazuje liczne istotne klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, które należy szczegółowo rozważyć podczas planowania terapii. Interakcje te wynikają głównie z hamującego wpływu flukonazolu na izoenzymy cytochromu P450, w szczególności CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji z uwzględnieniem ich znaczenia klinicznego.¹

Leki przeciwwskazane do stosowania z flukonazolem

Poniższe leki są całkowicie przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z flukonazolem, ze względu na wysokie ryzyko poważnych działań niepożądanych, w tym zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca:

• Cyzapryd – równoczesne przyjmowanie flukonazolu i cyzaprydu prowadzi do znaczącego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT, co może skutkować zaburzeniami rytmu serca typu torsade de pointes.²
• Terfenadyna – jednoczesne stosowanie terfenadyny oraz flukonazolu w dawce 400 mg lub większej jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca.³
• Astemizol – podawanie flukonazolu z astemizolem może obniżyć klirens astemizolu, prowadząc do zwiększonego stężenia w osoczu, wydłużenia odstępu QT i wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca.⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, co zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności, prowadząc do wydłużenia odstępu QT, torsade de pointes i nagłej śmierci sercowej.⁷

Leki niezalecane do stosowania z flukonazolem

Halofantryna – flukonazol zwiększa stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyka nagłej śmierci sercowej. Należy unikać tego połączenia.⁸

Leki wymagające zachowania szczególnej ostrożności

Amiodaron – jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może powodować wydłużenie odstępu QT. Należy zachować ostrożność, zwłaszcza przy większych dawkach flukonazolu (800 mg).⁹

Czynniki wpływające na działanie flukonazolu

Rifampicyna – jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i rifampicyny powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.¹⁰

Hydrochlorotiazyd – jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu powoduje zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu krwi o 40%. To nasilenie interakcji zwykle nie wymaga zmiany schematu dawkowania flukonazolu.¹¹

Badania wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹²

Wpływ flukonazolu na działanie innych leków

Ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu, jego działanie hamujące enzymy cytochromu P450 może utrzymywać się przez 4-5 dni od zakończenia leczenia. Poniżej przedstawiono najważniejsze grupy leków, na których działanie wpływa flukonazol.¹³

Leki przeciwbólowe i anestetyki

• Alfentanyl – flukonazol zwiększa AUC alfentanylu 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹⁴
• Fentanyl – opisano przypadek śmiertelny, przypuszczalnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualna zmiana dawki fentanylu.¹⁵
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol może zwiększać stężenie NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9, takich jak flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, lornoksykam, meloksykam i diklofenak. Podczas jednoczesnego stosowania flurbiprofenu i flukonazolu stężenie flurbiprofenu zwiększało się o 23% (Cmax) i 81% (AUC). Podobnie w przypadku ibuprofenu, stężenie izomeru S-(+) zwiększało się o 15% (Cmax) i 82% (AUC). Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych i objawów toksyczności NLPZ. Może być konieczna modyfikacja dawkowania NLPZ.¹⁶

Leki przeciwzakrzepowe

Flukonazol może wchodzić w interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak pochodne kumaryny czy indanedionu. Opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania tych leków czas protrombinowy może wydłużyć się nawet 2-krotnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe z flukonazolem należy regularnie kontrolować parametry krzepnięcia i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego.¹⁷

Benzodiazepiny

Flukonazol znacząco wpływa na farmakokinetykę krótko działających benzodiazepin, takich jak midazolam i triazolam:

• Midazolam – flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie.¹⁸
• Triazolam – flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC triazolamu 4,4-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,3-krotnie, z nasilonym i przedłużonym działaniem triazolamu.¹⁹

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta.²⁰

Leki przeciwpadaczkowe

Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o około 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny, dlatego może być konieczne dostosowanie jej dawkowania.²¹

Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny zwiększa AUC fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Podczas terapii skojarzonej należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej toksycznego działania.²²

Leki sercowo-naczyniowe

• Antagoniści kanału wapniowego – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak nifedypina, isradypina, amlodypina, werapamil i felodypina. Zaleca się częste monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych.²³
• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu (E-3174), który warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II. U pacjenta należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.²⁴

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W dawce 200 mg na dobę powoduje 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²⁵
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję CYP3A4, chociaż nie przeprowadzono dokładnych badań w tym zakresie.²⁶
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie hamując jego metabolizm przez CYP3A4 i P-glikoproteinę. Podczas terapii skojarzonej konieczne jest dostosowanie dawki syrolimusu w zależności od stężenia i działania leku.²⁷
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie. Zwiększanie stężenia takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością, dlatego dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.²⁸

Statyny

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami) metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Jeśli terapia skojarzona jest konieczna, należy monitorować pacjenta pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej lub rozpoznania/podejrzenia miopatii bądź rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie statyn.²⁹

Doustne leki przeciwcukrzycowe

Flukonazol wydłuża okres półtrwania w surowicy doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.³⁰

Leki przeciwnowotworowe

• Cyklofosfamid – jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukonazolu zwiększa stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Podczas terapii skojarzonej należy monitorować funkcje wątroby i nerek.³¹
• Olaparyb – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększa stężenie olaparybu w osoczu i nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można uniknąć takiego skojarzenia, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.³²
• Alkaloidy barwinka – przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać stężenie w osoczu alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny), prowadząc do neurotoksyczności. Mechanizm tej interakcji prawdopodobnie związany jest z hamującym działaniem flukonazolu na CYP3A4.³³

Inne istotne interakcje

• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków przeciwdepresyjnych. Zaleca się monitorowanie stężenia i ewentualną modyfikację dawkowania.³⁴
• Celekoksyb – flukonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%. Może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.³⁵
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać dostosowania jego dawki.³⁶
• Prednizon – opisano przypadek pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu nasilało aktywność CYP3A4, co zwiększyło metabolizm prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem i prednizonem należy kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.³⁷
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC nawet o 80%. Opisywano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących oba leki. Podczas leczenia skojarzonego należy monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności ryfabutyny.³⁸
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55%, hamując metabolizm wątrobowy przez CYP3A4 oraz P-glikoproteinę. Może być konieczna modyfikacja dawkowania sakwinawiru.³⁹
• Teofilina – flukonazol w dawce 200 mg przez 14 dni zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. Pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub z podwyższonym ryzykiem toksyczności teofiliny należy monitorować pod kątem objawów toksyczności i w razie potrzeby zmodyfikować leczenie.⁴⁰
• Tofacytynib – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 i silny inhibitor CYP2C19 zwiększa ekspozycję na tofacytynib. Zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków.⁴¹
• Witamina A – opisano pojedynczy przypadek, w którym u pacjenta otrzymującego leczenie kwasem all-trans-retinowym (kwas witaminy A) i flukonazolem wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukonazolu.⁴²
• Worykonazol – jednoczesne podawanie worykonazolu i flukonazolu powoduje wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu odpowiednio o 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany bezpośrednio po flukonazolu.⁴³
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 85% i 75%, zmniejszając jej klirens o około 45%. Okres półtrwania zydowudyny wydłuża się o około 128%. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych zydowudyny i rozważyć zmniejszenie jej dawki.⁴⁴

Brak istotnych interakcji

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i azytromycyny.⁴⁵

Doustne środki antykoncepcyjne

Flukonazol w dawce 50 mg nie wpływa na stężenie hormonów zawartych w doustnych środkach antykoncepcyjnych. Jednak przy dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Stosowanie flukonazolu w tych dawkach nie powinno wpływać na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴⁶

Iwakaftor

Jednoczesne podawanie flukonazolu z iwakaftorem zwiększa 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyloiwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.⁴⁷

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż w Charakterystyce Produktu Leczniczego Fluconazole Aurobindo nie ma specyficznych informacji dotyczących interakcji flukonazolu z alkoholem, należy rozważyć potencjalne konsekwencje jednoczesnego stosowania.

Flukonazol jako lek przeciwgrzybiczy z grupy azoli może zaburzać metabolizm alkoholu. Zarówno flukonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może powodować obciążenie metaboliczne tego narządu. Jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, która jest jednym z potencjalnych działań niepożądanych flukonazolu.

Ponadto zarówno flukonazol, jak i alkohol mogą powodować działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Jednoczesne stosowanie obu substancji może nasilać objawy takie jak senność, zawroty głowy czy problemy z koncentracją.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów:

• z uprzednio występującymi zaburzeniami funkcji wątroby
• przyjmujących inne leki o potencjale hepatotoksycznym
• stosujących złożone schematy terapeutyczne obejmujące leki wchodzące w interakcje z flukonazolem
• w podeszłym wieku
• z zaburzeniami funkcji nerek

Zestawienie najważniejszych interakcji

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje flukonazolu z innymi lekami oraz substancjami, ich mechanizm, efekt kliniczny, poziom istotności oraz zalecenia postępowania. Ze względu na szerokie spektrum interakcji flukonazolu z wieloma grupami leków, przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie przeanalizować aktualnie stosowane przez pacjenta produkty lecznicze i rozważyć możliwość wystąpienia potencjalnych interakcji. W wielu przypadkach konieczne jest monitorowanie stężenia leków w surowicy, obserwacja pacjenta pod kątem działań niepożądanych oraz dostosowanie dawkowania.⁴⁸