Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol (Fluconazole Aurobindo 100 mg kapsułki, twarde) charakteryzuje się zbliżonymi właściwościami farmakokinetycznymi po podaniu dożylnym i doustnym, co umożliwia elastyczność w doborze drogi podania w zależności od stanu klinicznego pacjenta¹.

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym flukonazol wykazuje doskonałą biodostępność wynoszącą około 90% w porównaniu do podania dożylnego. Warto podkreślić, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania leku, co stanowi istotną zaletę terapeutyczną².

Maksymalne stężenie leku w osoczu po podaniu na czczo osiągane jest stosunkowo szybko – między 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Istotną cechą farmakokinetyki flukonazolu jest liniowa zależność stężenia w osoczu od zastosowanej dawki³.

W terapii wielodawkowej, przy podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie równe 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach. Zastosowanie dawki nasycającej, stanowiącej podwójną dawkę dobową w pierwszej dobie leczenia, umożliwia szybsze osiągnięcie efektywnego stężenia terapeutycznego – już 90% stężenia stanu stacjonarnego występuje w drugim dniu terapii⁴.

Dystrybucja leku w organizmie

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 11-12%, co pozwala na jego swobodną dystrybucję w płynach ustrojowych⁵.

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Stężenia flukonazolu w ślinie i plwocinie są porównywalne ze stężeniami osiąganymi w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych penetracja flukonazolu do płynu mózgowo-rdzeniowego jest bardzo dobra, osiągając 80% stężenia w osoczu⁶.

Szczególnie korzystny profil dystrybucyjny flukonazol wykazuje w obrębie tkanek skóry, co jest istotne w terapii zakażeń grzybiczych tej lokalizacji. W skórze flukonazol osiąga stężenia przekraczające stężenia w osoczu – dotyczy to warstwy rogowej, naskórka, skóry właściwej oraz gruczołów potowych. Lek kumuluje się w warstwie rogowej, co stanowi wyjaśnienie jego wysokiej skuteczności w leczeniu grzybic powierzchniowych⁷.

Dane farmakokinetyczne dla dystrybucji w warstwie rogowej prezentują się następująco:

• Przy dawce 50 mg/dobę stężenie flukonazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu terapii utrzymywało się na poziomie 5,8 μg/g⁸
• Przy dawce 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, a 7 dni po drugiej dawce leku nadal utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g⁹

Flukonazol wykazuje również dobrą penetrację do paznokci. Po czterech miesiącach terapii dawką 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 μg/g w paznokciach objętych procesem chorobowym. Co istotne, lek można było wykryć w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu leczenia¹⁰. Ta długotrwała obecność leku w strukturach paznokci wyjaśnia skuteczność terapii w przypadkach grzybiczych zakażeń tej lokalizacji.

Metabolizm

Flukonazol podlega ograniczonemu metabolizmowi w organizmie. Jedynie około 11% podanej dawki znakowanej radioaktywnie substancji wydalane jest z moczem w postaci zmienionej, co świadczy o niewielkim stopniu biotransformacji leku¹¹.

Istotnym aspektem farmakologicznym flukonazolu jest jego działanie hamujące na enzymy cytochromu P450. Lek jest:

• umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4
• silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19¹²

Ta właściwość flukonazolu jest istotna klinicznie ze względu na potencjalne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy cytochromu P450.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin, co umożliwia stosowanie leku w schemacie jednodawkowym na dobę lub nawet raz na tydzień w zależności od wskazania. Główną drogą eliminacji flukonazolu są nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej¹³.

Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W osoczu nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu¹⁴.

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji pozwala na wygodne schematy dawkowania – zastosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz stosowanie leku jednej dawki na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach¹⁵.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu – z typowych 30 godzin do aż 98 godzin. W związku z tym u tych pacjentów konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku¹⁶.

Flukonazol można usunąć za pomocą metod nerkozastępczych, przy czym hemodializa jest bardziej efektywna niż dializa otrzewnowa. Podczas standardowej 3-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 50% flukonazolu z krwi¹⁷.

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Przeprowadzono specjalistyczne badanie farmakokinetyczne z udziałem dziesięciu kobiet karmiących piersią, które tymczasowo lub na stałe przerwały karmienie piersią. Badanie miało na celu ocenę stężeń flukonazolu w osoczu i w mleku w okresie 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu¹⁸.

Wyniki badania wykazały, że:

• Flukonazol był obecny w mleku matek w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia wykrytego w ich osoczu¹⁹
• Średnia wartość maksymalna stężenia w mleku matek wyniosła 2,61 mg/l i wystąpiła po 5,2 godziny od podania dawki²⁰
• Oszacowana dobowa dawka flukonazolu dla dziecka podawana w mleku ludzkim (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc. na dobę) wynosi 0,39 mg/kg mc. na dobę²¹
• Dawka ta stanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku < 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej²²

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne u dzieci oceniono w pięciu badaniach obejmujących 113 pacjentów pediatrycznych. Badania obejmowały: dwa badania po podaniu pojedynczej dawki, dwa badania po podaniu wielokrotnym oraz jedno badanie u noworodków przedwcześnie urodzonych. Dodatkowo uzyskano dane z badania, w którym lek stosowano w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu ze względu na stan zdrowia²³.

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, otrzymujących doustnie 2-8 mg flukonazolu/kg mc., określono wartość AUC wynoszącą około 38 pg.h/ml dla jednostki dawki 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza wynosił między 15 a 18 godzin, a objętość dystrybucji została oszacowana na około 880 ml/kg po podaniu dawek wielokrotnych²⁴.

Po podaniu dawki pojedynczej odnotowano dłuższy okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza, wynoszący około 24 godzin. Parametr ten jest porównywalny z okresem półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza po podaniu pojedynczej dawki dożylnej w wysokości 3 mg/kg u dzieci w wieku 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej oszacowano na około 950 ml/kg²⁵.

Farmakokinetyka u noworodków przedwcześnie urodzonych

Doświadczenie w podawaniu flukonazolu noworodkom jest ograniczone, ale bardzo cenne z klinicznego punktu widzenia. W badaniu farmakokinetycznym u noworodków przedwcześnie urodzonych pierwszą dawkę podano średnio w 24 godzinie życia (zakres 9-36 godz.). Średnia masa urodzeniowa wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75-1,10 kg), a średni czas trwania ciąży około 28 tygodni²⁶.

Protokół badania ukończyło siedmiu pacjentów. Podano maksymalnie pięć dawek po 6 mg/kg flukonazolu we wlewie dożylnym co 72 godziny. Wyniki badania przedstawiają się następująco:

• Średni okres półtrwania (godz.):
  • 74 (zakres 44-185) w pierwszym dniu
  • 53 (zakres 30-131) w 7 dniu
  • 47 (zakres 27-68) w 13 dniu²⁷
• Pole pod krzywą AUC (mikrogram.h/ml):
  • 271 (zakres 173-385) w pierwszym dniu
  • 490 (zakres 292-734) w 7 dniu
  • 360 (zakres 167-566) w 13 dniu²⁸
• Objętość dystrybucji (ml/kg):
  • 1183 (zakres 1070-1470) w pierwszym dniu
  • 1184 (zakres 510-2130) w 7 dniu
  • 1328 (zakres 1040-1680) w 13 dniu²⁹

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono specjalistyczne badanie farmakokinetyczne z udziałem 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne³⁰.

Wyniki badania wykazały:

• Maksymalne stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/ml i wystąpiło po 1,3 godziny od podania dawki³¹
• Średnia wartość AUC wyniosła 76,4±20,3 μg·h/ml³²
• Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny³³

Powyższe parametry farmakokinetyczne są wyższe od analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Co istotne, jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie wpływało znacząco na wartości AUC ani Cmax³⁴.

U osób w podeszłym wieku zaobserwowano również:

• Mniejsze wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min)³⁵
• Niższy odsetek leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%)³⁶
• Zmniejszony klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.)³⁷

Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku związane są przede wszystkim z fizjologicznym pogorszeniem czynności nerek charakterystycznym dla tej grupy wiekowej³⁸.

Analizując zależność między okresem półtrwania leku w fazie eliminacji a wartościami klirensu kreatyniny u 21 z 22 pacjentów z różnego stopnia niewydolnością nerek, stwierdzono, że parametry te mieściły się w 95% przedziale ufności wykresów wartości przewidywanych u osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki te potwierdzają hipotezę, że zwiększone wartości parametrów farmakokinetycznych u osób starszych w porównaniu z młodymi mężczyznami wynikają z typowego dla wieku starszego pogorszenia czynności nerek³⁹.