Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Crusia

Prezentowane informacje dotyczą stosowania enoksaparyny sodowej w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, zawierającej substancję aktywną w dawkach 2000 j.m. (20 mg), 4000 j.m. (40 mg), 6000 j.m. (60 mg), 8000 j.m. (80 mg) oraz 10 000 j.m. (100 mg). Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności powinny być wzięte pod uwagę przez lekarzy przed zaleceniem pacjentowi leczenia tym lekiem.¹

Identyfikowalność produktu

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu Crusia.²

Ogólne zalecenia

Enoksaparyna sodowa nie powinna być stosowana zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi poprzez proste zastąpienie liczby jednostek. Poszczególne heparyny drobnocząsteczkowe różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową oraz swoistą aktywnością anty-Xa i anty-IIa. Przekłada się to na różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywność przeciwtrombinowa, interakcje z płytkami krwi). Dlatego konieczne jest ścisłe przestrzeganie instrukcji stosowania specyficznych dla każdego z produktów leczniczych.³

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. W przypadku pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących, enoksaparyna sodowa może być stosowana jedynie z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny).^{Monitorowanie liczby płytek krwi}

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość pojawia się najczęściej między 5. a 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko to jest zwiększone szczególnie u pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi.⁵

Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne wykonywanie tego badania w trakcie terapii. U pacjentów z nowotworem, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe powinno zostać rozważone indywidualnie i rekomenduje się uważne monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.⁶

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, podczas stosowania enoksaparyny sodowej istnieje ryzyko wystąpienia krwawienia w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁷

Enoksaparynę sodową, podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak:⁸

• Zaburzenia hemostazy – mogą zwiększać ryzyko niekontrolowanego krwawienia
• Choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie – zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego
• Niedawno przebyty udar niedokrwienny – ryzyko ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego
• Ciężkie nadciśnienie tętnicze – podwyższone ryzyko krwawień, szczególnie wewnątrzczaszkowych
• Niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa – ryzyko krwawień do siatkówki
• Przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne – zwiększone ryzyko krwawień w miejscach operowanych
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę – spotęgowanie działania przeciwkrzepliwego

Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Przy stosowaniu wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT), jednak wydłużenie to nie jest liniowo skorelowane ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej. Z tego powodu pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.⁹

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych. Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych podczas jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonywania takich zabiegów, co skutkowało długotrwałym lub trwałym porażeniem.¹⁰

Ryzyko krwiaków okołordzeniowych zwiększa się w następujących przypadkach:¹¹

• Używanie po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)
• Pourazowe uszkodzenia kręgosłupa
• Wielokrotnie stosowane znieczulenia podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe
• Przebyte zabiegi chirurgiczne kręgosłupa
• Deformacje kręgosłupa

Aby ograniczyć potencjalne ryzyko krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego lub nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne leku. Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny jest słabe. Dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany.¹²

U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/minutę niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest w ich przypadku wydłużona.¹³

W przypadku decyzji o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w połączeniu ze znieczuleniem zewnątrzoponowym/podpajęczynówkowym lub nakłuciem lędźwiowym, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia ewentualnych objawów deficytów neurologicznych, takich jak:¹⁴

• Ból środkowej części pleców
• Niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych)
• Zaburzenia czynności jelita grubego i/lub pęcherza moczowego

Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów. Jeśli podejrzewa się wystąpienie krwiaka okołordzeniowego, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo że takie leczenie może nie zapobiec następstwom neurologicznym ani ich nie odwrócić.¹⁵

Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.¹⁶

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów między podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.¹⁷

Istotne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować pod kątem występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka.¹⁸

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku.¹⁹

Sztuczne zastawki serca

Brak odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową jako profilaktykę przeciwzakrzepową. Czynniki utrudniające ocenę tych przypadków to choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne.²⁰

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Brak odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki, co doprowadziło do śmierci matki oraz płodu.²¹

Odnotowano także pojedyncze doniesienia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.²²

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Jednocześnie, u pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe przy stosowaniu dawek leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej, a także można rozważyć zredukowanie dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.²³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, a także można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa.²⁴

Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji, poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.²⁵

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/minutę) niezbędna jest modyfikacja dawkowania zarówno podczas stosowania dawek leczniczych, jak i profilaktycznych, ze względu na znaczne zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową.²⁶

U pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Enoksaparynę sodową należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania oparta na monitorowaniu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.²⁸

Pacjenci o niskiej masie ciała

U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) stosujących enoksaparynę sodową w dawkach profilaktycznych (niemodyfikowanych względem masy ciała) obserwowano zwiększenie ekspozycji na lek, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów.²⁹

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m²) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów:³¹

• Z cukrzycą
• Z przewlekłą niewydolnością nerek
• Z występującą wcześniej kwasicą metaboliczną
• Przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu

Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.³²

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)

Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. Przy przepisywaniu produktu leczniczego pacjentom należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie w odpowiednich przypadkach.³³

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Crusia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁴