Właściwości farmakokinetyczne leku Crusia

Poniższy artykuł przedstawia szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej zawartej w produkcie leczniczym Crusia. Parametry farmakokinetyczne zostały ocenione głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek leku podawanych zarówno w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego, jak i po jednokrotnym podaniu dożylnym. Warto zaznaczyć, że oznaczenia ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Charakterystyka ogólna

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych wielkości dawek. Zarówno zmienność wewnątrzosobnicza, jak i międzyosobnicza jest niewielka. Istotnym aspektem jest brak zjawiska kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym.²

Wchłanianie

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oceniana na podstawie aktywności anty-Xa, jest praktycznie całkowita i wynosi około 100%. Lek może być stosowany w różnych dawkach, postaciach oraz według różnych schematów dawkowania.³

Po podskórnym wstrzyknięciu obserwuje się przeciętną maksymalną aktywność anty-Xa w osoczu po 3 do 5 godzinach. Aktywność ta osiąga wartości zależne od podanej dawki:⁴

Przy podawaniu enoksaparyny w schemacie łączonym, tj. po szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnym podawaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml (n=16), a średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany już w drugim dniu leczenia.⁵

W przypadku wielokrotnego podskórnego podania enoksaparyny można zaobserwować następujące zależności:⁶⁷

• Przy dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę u zdrowych ochotników, stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż po podaniu pojedynczej dawki.
• Przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostaje osiągnięte w 3. lub 4. dniu leczenia, przy czym średnia ekspozycja jest o około 65% wyższa niż po podaniu pojedynczej dawki. Średnie maksymalne stężenie leku wynosi około 1,2 j.m./ml, a minimalne około 0,52 j.m./ml.

Istotnym aspektem farmakokinetyki enoksaparyny jest fakt, że objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom.⁸

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu enoksaparyny jest znacząco mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa, osiągając wartość około 10-krotnie niższą. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje w czasie około 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości:⁹

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi. Jest to istotny parametr wskazujący na rozmieszczenie substancji aktywnej w organizmie.¹⁰

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie. Proces ten polega na rozpadzie cząsteczek enoksaparyny do struktur o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Rozpad zachodzi w wyniku dwóch głównych mechanizmów: rozerwania wiązań dwusiarczkowych (proces desulfacji) oraz depolimeryzacji.¹¹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem. Średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Proces eliminacji leku ma charakter jednofazowy, a okres półtrwania waha się od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu.¹²

W zakresie wydalania istotną rolę odgrywają nerki. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki. Natomiast całkowite wydalanie nerkowe zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów wykazały, że właściwości farmakokinetyczne leku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych, pod warunkiem prawidłowej czynności nerek. Należy jednak zaznaczyć, że z wiekiem czynność nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano istotną korelację między nasileniem zaburzeń czynności wątroby a zmniejszeniem maksymalnej aktywności anty-Xa. Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII), co wynika z ograniczonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Do oceny nasilenia zaburzeń wątrobowych wykorzystano skalę Childa-Pugha.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Istnieje liniowa współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona wartościami pola powierzchni pod krzywą (AUC), ulega następującym zmianom w zależności od stopnia niewydolności nerek:<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

• W przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/minutę) – istotne zwiększenie wartości AUC, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów poddawanych hemodializie jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50, 1,0 mg/kg mc.). Jednocześnie zaobserwowano, że pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej, co wskazuje na pewne modyfikacje w zachowaniu farmakokinetycznym leku u tych pacjentów.¹⁷

Masa ciała

Masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej. Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała. Warto zaznaczyć, że maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu. Dodatkowo zaobserwowano, że u pacjentów z otyłością występuje mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁸

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów zaobserwowano, że po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje:<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (19

• Zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg)
• Zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała

Interakcje farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania nie wykazały interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania. Ta informacja jest istotna z klinicznego punktu widzenia, gdyż pozwala na bezpieczne łączenie tych dwóch grup leków w terapii.²⁰