Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bortezomibu

Bortezomib, substancja czynna leku Bortezomib Zentiva, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Dane te obejmują wyniki dotyczące genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję, ogólnej toksyczności narządowej oraz wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z poszczególnych obszarów badań przedklinicznych.¹

Genotoksyczność

W badaniach genotoksyczności bortezomibu uzyskano zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego testu. W teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO) bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną już przy najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml, powodując strukturalne aberracje chromosomów. Z drugiej strony, substancja nie wykazała działania genotoksycznego w standardowym teście mutagenności in vitro (test Amesa) oraz w przeprowadzonym in vivo teście mikrojąderkowym u myszy.²

Toksyczność rozwojowa i wpływ na płodność

W badaniach toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano śmiertelne działanie bortezomibu na zarodek i płód, jednak występowało ono jedynie po zastosowaniu dawek wywołujących toksyczność u organizmu matki. Co istotne, nie stwierdzono bezpośredniego działania toksycznego na zarodek i płód przy dawkach niższych niż dawki toksyczne dla matki.³

Nie przeprowadzono specjalistycznych badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność, natomiast dokonano oceny tkanek układu rozrodczego w ramach badań ogólnej toksyczności. W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Na podstawie tych obserwacji uznano, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność u obu płci.⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa rozwojowego bortezomibu.⁵

Toksyczność ogólna – narządy docelowe

W wielocyklowych badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano główne narządy docelowe, na które oddziałuje bortezomib. Należały do nich:

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – stwierdzono obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy – odnotowano obwodową neuropatię z zajęciem czuciowych aksonów nerwów (obserwowaną u małp, myszy i psów)
• Nerki – stwierdzono niewielkie zmiany

Istotnym aspektem jest fakt, że po zakończeniu leczenia we wszystkich wymienionych tkankach docelowych obserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego, co wskazuje na odwracalność większości efektów toksycznych.⁶

Przenikanie przez barierę krew-mózg

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach stwierdzono, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest ograniczone. Znaczenie kliniczne tego faktu dla człowieka pozostaje nieznane.⁷

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa kardiologicznego przeprowadzone na małpach i psach dostarczyły istotnych danych na temat wpływu bortezomibu na układ sercowo-naczyniowy. Wykazano, że dożylne podawanie dawek przekraczających 2-3 krotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m²) wiązało się z poważnymi efektami kardiologicznymi, takimi jak:

• Przyspieszenie akcji serca
• Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnienie
• W skrajnych przypadkach – zgon

Warto podkreślić, że psy z objawami zmniejszonej kurczliwości serca i niedociśnieniem reagowały pozytywnie na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym, co wskazuje na potencjalną odwracalność tych efektów. Dodatkowo, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.⁸