Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bortezomib Zentiva

Podczas leczenia produktem Bortezomib Zentiva należy zachować szczególne środki ostrożności z uwagi na potencjalne zagrożenia związane z jego stosowaniem. Przedstawione poniżej informacje stanowią szczegółowe wytyczne dla personelu medycznego dotyczące bezpiecznego stosowania leku, monitorowania pacjentów oraz postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Droga podania i przeciwwskazania

Niezwykle istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania bortezomibu jest przestrzeganie zalecanej drogi podania. Bortezomib Zentiva w dawce 1 mg należy podawać wyłącznie dożylnie, natomiast Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 3,5 mg można podawać dożylnie lub podskórnie. Bezwzględnie zakazane jest podawanie bortezomibu dooponowo ze względu na odnotowane przypadki zgonów po przypadkowym podaniu tą drogą.²

Toksyczność przewodu pokarmowego

Podczas terapii bortezomibem bardzo często obserwuje się działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, obejmujące nudności, wymioty, biegunkę oraz zaparcia. W niektórych przypadkach zaparcia mogą prowadzić do poważnych powikłań, takich jak niedrożność jelit, która występuje niezbyt często. Z tego względu pacjenci z zaparciami wymagają szczególnie uważnego monitorowania.³

Toksyczność hematologiczna

Toksyczność hematologiczna stanowi bardzo częste powikłanie leczenia bortezomibem i może manifestować się jako małopłytkowość, neutropenia oraz niedokrwistość. W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych bortezomibem w schemacie BR-CAP, jedną z najczęstszych manifestacji toksyczności hematologicznej była przemijająca trombocytopenia.⁴

Charakterystyka małopłytkowości w trakcie leczenia bortezomibem wykazuje cykliczny przebieg – liczba płytek krwi osiąga najniższe wartości w dniu 11. każdego cyklu leczenia, a następnie zwykle wraca do wartości wyjściowych przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwuje się kumulacyjnego efektu małopłytkowości. Najniższa liczba płytek krwi osiąga średnio 40% wartości początkowych w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.⁵

Nasilenie małopłytkowości u pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim wykazuje korelację z wartościami wyjściowymi liczby płytek krwi:

• Jeśli początkowa liczba płytek krwi wynosi <75 000/μl:
  • U 90% pacjentów występuje spadek do wartości ≤25 000/μl
  • U 14% pacjentów liczba płytek spada poniżej 10 000/μl
• Jeśli początkowa liczba płytek krwi wynosi >75 000/μl:
  • Tylko u 14% pacjentów dochodzi do spadku wartości ≤25 000/μl

⁶

U pacjentów z MCL, w badaniu LYM-3002, obserwowano znacząco wyższą częstość trombocytopenii stopnia ≥3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą otrzymującą schemat R-CHOP (56,7% vs 5,8%). Mimo to, obie grupy nie różniły się istotnie pod względem częstości występowania zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP vs 5,0% w grupie R-CHOP), w tym zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (1,7% vs 1,2%). W grupie BR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetoczeń płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.⁷

Podczas leczenia bortezomibem odnotowywano przypadki krwawień żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych, dlatego należy bezwzględnie kontrolować liczbę płytek krwi przed każdym podaniem leku. Leczenie należy wstrzymać, gdy liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/µl, a w przypadku schematu skojarzeniowego z melfalanem i prednizonem, gdy liczba płytek będzie ≤30 000/µl.⁸

W trakcie całego okresu leczenia bortezomibem należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym oznaczenie liczby płytek. W razie klinicznego wskazania należy rozważyć przetoczenie płytek krwi w celu leczenia trombocytopenii.⁹

U pacjentów z MCL obserwowano również przemijającą neutropenię, która była odwracalna między cyklami, bez oznak kumulacji. Liczba neutrofilów osiągała najniższe wartości w dniu 11. każdego cyklu, a następnie wracała do normy przed rozpoczęciem kolejnego cyklu.¹⁰

W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonie stosowano u 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń u pacjentów z neutropenią, należy regularnie kontrolować ich stan w celu wykrycia objawów infekcji i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Zgodnie z lokalnymi standardami można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów w celu leczenia toksyczności hematologicznych. W przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów.¹¹

Reaktywacja wirusowa i zakażenia wirusowe

Reaktywacja wirusa półpaśca

U pacjentów otrzymujących bortezomib zdecydowanie zaleca się wdrożenie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była znacznie wyższa w grupie pacjentów leczonych schematem bortezomib+melfalan+prednizon w porównaniu ze schematem melfalan+prednizon (odpowiednio 14% vs 4%). W badaniu LYM-3002 u pacjentów z MCL częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP.¹²

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

W przypadku stosowania rytuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV u pacjentów z grupy ryzyka. Pacjentów będących nosicielami HBV, chorujących na WZW B lub z WZW B w wywiadzie należy dokładnie monitorować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na aktywne zakażenie HBV zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć wdrożenie profilaktyki przeciwwirusowej.¹³

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko odnotowywano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), które prowadziły do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość przypadków PML diagnozowano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Pacjenci z rozpoznaną PML otrzymywali wcześniej terapię immunosupresyjną.¹⁴

W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia nowych objawów neurologicznych, pogorszenia już istniejących lub objawów sugerujących PML. W przypadku podejrzenia PML pacjent powinien zostać skierowany do specjalisty w leczeniu PML oraz należy rozpocząć odpowiednią diagnostykę. W razie potwierdzenia rozpoznania PML konieczne jest natychmiastowe odstawienie bortezomibu.¹⁵

Neuropatia obwodowa

Bardzo częstym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem bortezomibem jest neuropatia obwodowa, głównie o charakterze czuciowym. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, występującej samodzielnie lub towarzyszącej neuropatii czuciowej. Ryzyko rozwoju neuropatii obwodowej wzrasta już po krótkim okresie stosowania leku, a największe nasilenie objawów obserwowano w piątym cyklu leczenia.¹⁶

Pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem następujących objawów neuropatii:

• uczucie pieczenia
• hiperestezja (nadmierna wrażliwość na bodźce)
• hipoestezja (zmniejszona wrażliwość na bodźce)
• parestezje (uczucie mrowienia, drętwienia)
• uczucie dyskomfortu
• ból neuropatyczny
• osłabienie

¹⁷

W badaniu klinicznym III fazy porównującym podawanie bortezomibu drogą dożylną i podskórną wykazano, że częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia ≥2 była istotnie niższa w grupie otrzymującej lek podskórnie (24%) w porównaniu z grupą otrzymującą lek dożylnie (41%), p=0,0124. Podobnie, neuropatia obwodowa stopnia ≥3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264).¹⁹

Zaleca się wczesną i regularną obserwację objawów oraz ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²⁰

Poza neuropatią obwodową, również neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do wystąpienia niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie zależne od pozycji ciała i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wymienione działania niepożądane są ograniczone.²¹

Drgawki

Niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzano drgawek ani padaczki. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek.²²

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych związanych z niedociśnieniem ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Co istotne, hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie wykazują ścisłego związku czasowego z wlewem bortezomibu w bolusie.²³

Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, ale może być częściowo związany z neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być bezpośrednio wywołana przez bortezomib lub lek może nasilać już istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa czy amyloidowa.²⁴

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia:

• pacjentów z omdleniami w wywiadzie
• pacjentów otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie
• pacjentów odwodnionych z powodu nawracających biegunek lub wymiotów

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być konieczne:

• dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
• ponowne nawodnienie
• podanie mineralokortykosteroidów
• podanie sympatykomimetyków

Pacjentów należy poinstruować, by skonsultowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów jak zawroty głowy, zamroczenie czy omdlenia.²⁵

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może manifestować się następującymi objawami:

• napady drgawkowe
• nadciśnienie
• bóle głowy
• letarg
• splątanie
• ślepota i inne zaburzenia widzenia
• inne zaburzenia neurologiczne

Rozpoznanie PRES należy potwierdzić za pomocą badań obrazowych mózgu, preferowaną metodą jest magnetyczny rezonans jądrowy (MRI). W przypadku wystąpienia PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.²⁶

Niewydolność serca

W trakcie leczenia bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienia zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do pojawienia się objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca.²⁷

Pacjenci z chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi czynnikami ryzyka jej wystąpienia wymagają ścisłego monitorowania.²⁸

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych odnotowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem bortezomibu a tym zjawiskiem.²⁹

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano przypadki ostrych chorób płuc przebiegających z tworzeniem rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takie jak:

• zapalenie płuc
• śródmiąższowe zapalenie płuc
• nacieki w płucach
• zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania RTG klatki piersiowej w celu ustalenia stanu wyjściowego, który pozwoli na ocenę potencjalnych zmian w płucach po leczeniu.³⁰

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją terapii bortezomibem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.³¹

W badaniu klinicznym u dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny jednocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej doszło do zgonu w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Z tego powodu nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.³²

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają uważnej obserwacji.³³

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na bortezomib jest zwiększona. Takim pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i dokładnie monitorować pod kątem toksyczności.³⁴

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib wraz z innymi produktami leczniczymi z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano niewydolność wątroby. Inne odnotowane zaburzenia czynności wątroby obejmują:

• zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych
• hiperbilirubinemia
• zapalenie wątroby

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu.³⁵

Zespół rozpadu guza

Ze względu na cytotoksyczne właściwości bortezomibu, który może gwałtownie niszczyć nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, istnieje ryzyko powikłań w postaci zespołu rozpadu guza. Szczególnie narażeni są pacjenci, u których przed leczeniem stwierdzano dużą masę nowotworu. Pacjenci z tej grupy wymagają ścisłego monitorowania oraz wdrożenia odpowiednich środków ostrożności.³⁶

Stosowanie w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi

Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymagają ścisłej obserwacji. Należy zachować ostrożność także podczas jednoczesnego stosowania bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19.³⁷

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność.³⁸

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• reakcje typu choroby posurowiczej
• zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji należy odstawić bortezomib.³⁹