Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib Zentiva, zawierający substancję czynną bortezomib w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są kluczowe dla zrozumienia jego działania terapeutycznego i odpowiedniego dawkowania w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku ¹.

Wchłanianie

Parametry wchłaniania bortezomibu zostały dokładnie zbadane po podaniu dożylnym i podskórnym. Po jednorazowym dożylnym podaniu szybkim (w bolusie) dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim z klirensem kreatyniny > 50 ml/min, średnie maksymalne stężenia osoczowe (Cmax) leku po pierwszej dawce wynosiły odpowiednio 57 ng/ml i 112 ng/ml. Podczas kolejnych podań obserwowano stężenia maksymalne w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² ².

Porównanie biodostępności po podaniu dożylnym i podskórnym wykazało, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (wyrażona jako AUClast) po powtórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² jest równoważna dla obu dróg podania. Istotną różnicę obserwuje się natomiast w osiąganych stężeniach maksymalnych – podanie podskórne skutkuje znacząco niższym Cmax (20,4 ng/ml) w porównaniu do podania dożylnego (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wynosiła 0,99 przy 90% przedziale ufności 80,18% – 122,80%, co potwierdza biorównoważność obu dróg podania pod względem całkowitej ekspozycji na lek ³.

Dystrybucja

Bortezomib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji (Vd), która mieści się w zakresie od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Tak wysoka wartość Vd wskazuje na znaczącą dystrybucję bortezomibu do tkanek obwodowych, co ma istotne znaczenie dla jego działania farmakologicznego ⁴.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. W zakresie stężeń od 0,01 do 1 µg/ml stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego wynosi średnio 82,9%. Co istotne, frakcja leku związanego z białkami nie zależy od jego stężenia w badanym zakresie, co oznacza brak wysycania miejsc wiązania ⁵.

Metabolizm

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych oraz izoenzymów cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazały, że bortezomib podlega metabolizmowi oksydacyjnemu głównie za pośrednictwem trzech izoenzymów cytochromu P450:

• CYP3A4
• CYP2C19
• CYP1A2

Głównym szlakiem metabolicznym bortezomibu jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji, tworząc kilka kolejnych metabolitów. Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że deboronowane metabolity bortezomibu nie wykazują aktywności jako inhibitory proteasomu 26S, co oznacza, że są nieaktywne farmakologicznie ⁶.

Eliminacja

Bortezomib charakteryzuje się złożoną kinetyką eliminacji. Średni okres półtrwania (t1/2) leku podawanego w dawkach wielokrotnych wynosi od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki bortezomibu jest szybsza eliminacja po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z eliminacją po kolejnych dawkach ⁷.

Wartości klirensu całkowitego bortezomibu również znacząco różnią się między pierwszą a kolejnymi dawkami:

• Po pierwszej dawce: 102 l/h dla dawki 1,0 mg/m² i 112 l/h dla dawki 1,3 mg/m²
• Po kolejnych dawkach: od 15 do 32 l/h dla dawki 1,0 mg/m² i od 18 do 32 l/h dla dawki 1,3 mg/m²

Ta znacząca różnica w klirensie całkowitym między pierwszą a kolejnymi dawkami wskazuje na nasycenie szlaków metabolicznych lub dystrybucyjnych przy wielokrotnym podawaniu leku ⁸.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu badano w ramach badania Fazy I, które objęło 61 pacjentów, głównie z guzami litymi, z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. W badaniu stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² ⁹.

Wyniki badania wykazały, że:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby prowadziły do zwiększenia znormalizowanego do dawki średniego AUC o około 60%

Na podstawie tych wyników zaleca się zmniejszenie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z tej grupy wymagają dokładnego monitorowania w trakcie terapii ¹⁰.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka bortezomibu została przebadana u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, których klasyfikowano według wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

• Pacjenci z prawidłową czynnością nerek: CrCL ≥60 ml/min/1,73 m² (n=12)
• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami: CrCL=40-59 ml/min/1,73 m² (n=10)
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami: CrCL=20-39 ml/min/1,73 m² (n=9)
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami: CrCL < 20 ml/min/1,73 m² (n=3)
• Pacjenci dializowani, u których lek podawano po dializie (n=8)

W badaniu tym pacjenci otrzymywali dożylnie dawki bortezomibu w zakresie od 0,7 do 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Analiza wyników wykazała, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki AUC i Cmax) były porównywalne we wszystkich badanych grupach, niezależnie od stopnia niewydolności nerek <sup data-drug="Bortezomib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), łagodne (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), umiarkowane (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) i ciężkie (CrCL 11.

Oznacza to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych, nie jest konieczna modyfikacja dawki bortezomibu.

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu zostały ocenione w populacji pediatrycznej obejmującej 104 dzieci i młodzież (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML). W badaniu tym podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu ¹².

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono, że:

• Klirens bortezomibu zwiększa się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.)
• Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m²
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m²
• Okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin

Po skorygowaniu względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co istotne z punktu widzenia ekstrapolacji danych, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do wartości obserwowanych u dorosłych ¹³.