Właściwości farmakodynamiczne
Bortezomib Zentiva 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Bortezomib Zentiva

Bortezomib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01. Substancja czynna – bortezomib – wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które opiera się głównie na hamowaniu proteasomu, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy komórek nowotworowych.¹

Mechanizm działania

Bortezomib został specjalnie zaprojektowany jako inhibitor proteasomu, hamujący podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy odpowiedzialny za degradację białek „wyznaczonych” przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom pełni kluczową funkcję w regulacji obrotu specyficznych białek, co jest niezbędne dla utrzymania homeostazy wewnątrzkomórkowej.²

Hamowanie proteasomu 26S przez bortezomib zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na wiele kaskad przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych w komórce nowotworowej, co ostatecznie prowadzi do jej śmierci. Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do proteasomu – w stężeniach 10 µmoli nie hamuje żadnego z badanych receptorów i proteaz, a jednocześnie jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu.³

W badaniach in vitro dotyczących kinetyki hamowania proteasomu wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t_1/2 wynoszącym 20 minut, co dowodzi, że hamowanie proteasomu przez ten związek ma charakter odwracalny.⁴

Wpływ na komórki nowotworowe

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielokierunkowo na komórki nowotworowe, w szczególności poprzez:

• Zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego
• Aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB)

Zahamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja warunkuje liczne aspekty rozwoju nowotworu, wpływając na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, interakcje międzykomórkowe oraz procesy przerzutowania.⁵

W szpiczaku mnogim bortezomib wykazuje zdolność do modyfikowania interakcji komórek szpiczaka z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego. Dane eksperymentalne wskazują na cytotoksyczne działanie bortezomibu wobec różnych typów komórek nowotworowych, przy czym komórki nowotworowe charakteryzują się większą wrażliwością na proapoptotyczne działanie związane z hamowaniem proteasomu niż komórki prawidłowe.⁶

W modelach zwierzęcych bortezomib prowadzi do spowolnienia wzrostu nowotworu in vivo, szczególnie w modelach szpiczaka mnogiego. Badania in vitro, ex vivo oraz na modelach zwierzęcych sugerują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów przy jednoczesnym hamowaniu czynności osteoklastów. Efekty te obserwowano również u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną leczonych bortezomibem.⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna w nieleczonym wcześniej szpiczaku mnogim

Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim. Badanie porównywało skuteczność terapii bortezomibem (1,3 mg/m² pc. podawanego dożylnie) w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.) (B+M+P) z terapią melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.) (M+P) w zakresie głównego punktu końcowego – czasu do progresji choroby (TTP).⁸

Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni), przy czym leczenie przerywano wcześniej w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% stanowili mężczyźni, 88% było rasy kaukaskiej, a mediana punktacji stanu wydolności według Karnofsky’ego wyniosła 80. Pacjenci prezentowali szpiczaka typu IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadków, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi 221,5 x 10⁹/l. Podobny odsetek pacjentów (3% w każdej z grup) miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min.⁹

Analiza pośrednia wykazała, że zostały spełnione założenia dla głównego punktu końcowego (czasu do progresji choroby), dlatego pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na B+M+P. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 16,3 miesięcy w końcowej aktualizacji wyników przeżywalności (mediana obserwacji 60,1 miesięcy) stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P, pomimo zastosowania późniejszych terapii zawierających bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 miesięcy dla grupy terapeutycznej M+P.¹⁰

Skuteczność kliniczna w nawracającym lub opornym na leczenie szpiczaku mnogim

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) oceniano w dwóch badaniach klinicznych przy zastosowaniu zalecanej dawki 1,3 mg/m² powierzchni ciała:

• Randomizowane badanie III fazy (APEX) porównujące bortezomib z deksametazonem (Deks.), obejmujące 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą 1-3 programów terapii
• Badanie II fazy z jednym ramieniem badawczym, obejmujące 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą co najmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich

¹¹

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich pacjentów, jak również u pacjentów po wcześniejszym zastosowaniu 1 programu terapii, leczenie bortezomibem prowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do terapii deksametazonem.¹²

Na podstawie wyników wcześniej planowanej tymczasowej analizy, komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu deksametazonu. Wszystkim pacjentom z tej grupy, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie bortezomibem. W następstwie tej wczesnej zmiany terapii mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wyniosła 8,3 miesięcy.¹³

Zarówno u pacjentów opornych na ostatnio stosowane leczenie, jak i u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu bortezomibu. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszych. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie oraz TTP pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Ponadto, bez względu na początkowe stężenia β2-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie i odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie w grupie leczonej bortezomibem.¹⁴

Skuteczność kliniczna w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)

Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV).¹⁵

Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali:

• Bortezomib: 1,3 mg/m² w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.
• Rytuksymab: 375 mg/m² i.v. w dniu 1.
• Cyklofosfamid: 750 mg/m² i.v. w dniu 1.
• Doksorubicyna: 50 mg/m² i.v. w dniu 1.
• Prednizon: 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5.

Każdy cykl leczenia trwał 21 dni. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. otrzymali dodatkowe 2 cykle.¹⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały:

• Czas do progresji (TTP)
• Czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT)
• Długość okresu bez leczenia (TFI)
• Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu)
• Całkowite przeżycie (OS)
• Czas trwania odpowiedzi

¹⁷

Charakterystyka demograficzna i wyjściowa choroby była generalnie równoważna w obu ramionach badania. Mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% rasy azjatyckiej. U 69% pacjentów stwierdzono pozytywny wynik aspiratu i/lub biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby.¹⁸

Długość terapii (mediana=17 tygodni) i czas obserwacji (mediana=40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli, a 14% badanych w grupie BR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów ukończyła leczenie: 80% w grupie BR-CAP i 82% w grupie R-CHOP.¹⁹