Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Ubistesin forte, (40 mg + 0,012 mg)/ml, roztwór do wstrzykiwań, zawierający jako substancje czynne artykainę chlorowodorek oraz epinefrynę chlorowodorek, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego bezpieczeństwa. Dane uzyskane z tych badań nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹

Właściwości farmakologiczne w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych wykazano, że artykaina w dawkach przekraczających terapeutyczne poziomy wykazuje działanie kardiodepresyjne oraz może powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych. Natomiast epinefryna, druga substancja czynna preparatu, wykazuje typowe działanie sympatykomimetyczne.²

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej

W badaniach toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, działania niepożądane po podskórnym wstrzyknięciu artykainy w skojarzeniu z epinefryną zaobserwowano przy następujących progach dawkowania:³

• U szczurów – począwszy od dawki 50 mg/kg masy ciała na dobę
• U psów – począwszy od dawki 80 mg/kg masy ciała na dobę

Efekty te obserwowano po 4 tygodniach codziennego powtarzanego podawania. Należy jednak podkreślić, że wyniki te mają niewielkie znaczenie kliniczne ze względu na fakt, że lek Ubistesin forte jest stosowany doraźnie, a nie w schemacie przewlekłym.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach wpływu na reprodukcję i rozwój płodu uzyskano następujące wyniki:⁵

• Badania embriotoksyczności artykainy – nie zaobserwowano wzrostu wskaźników śmiertelności płodowej ani wad rozwojowych po codziennym podawaniu dawek dożylnych:
  • Do 20 mg/kg masy ciała u szczurów
  • Do 12,5 mg/kg masy ciała u królików
• Badania teratogenności epinefryny – działanie teratogenne obserwowano u zwierząt tylko przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.⁶

Kompleksowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję, przeprowadzone z zastosowaniem gotowej mieszaniny artykainy 40 mg/ml z epinefryną 10 mikrogramów/ml podawanej podskórnie w dawkach do 80 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały negatywnego wpływu na:⁷

• Płodność
• Rozwój zarodka i płodu
• Rozwój przedurodzeniowy
• Rozwój pourodzeniowy

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału genotoksycznego wykazała:⁸

• Artykaina:
  • Brak działania genotoksycznego w badaniach in vitro
  • Brak działania genotoksycznego w badaniach in vivo
• Artykaina w skojarzeniu z epinefryną:
  • Brak działania genotoksycznego w badaniach in vivo
• Epinefryna:
  • Sprzeczne wyniki w badaniach genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo

Znaczenie kliniczne badań przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje, że produkt Ubistesin forte (40 mg + 0,012 mg)/ml, roztwór do wstrzykiwań, wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w kontekście doraźnego stosowania klinicznego w dawkach terapeutycznych. Obserwowane działania niepożądane występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa w praktyce klinicznej.⁹