Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Cyprofloksacyna, substancja czynna leku Ciprinol (10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów. Sklasyfikowana jest pod kodem ATC: J01MA02. Lek ten wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmujące liczne patogeny o istotnym znaczeniu klinicznym. Właściwości farmakodynamiczne cyprofloksacyny determinują jej skuteczność terapeutyczną w leczeniu zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje.¹

Mechanizm działania

Cyprofloksacyna działa bakteriobójczo poprzez hamowanie aktywności dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: topoizomerazy typu II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te pełnią istotną rolę w procesach obejmujących replikację, transkrypcję, naprawę oraz rekombinację DNA bakterii. Zablokowanie ich funkcji prowadzi do zaburzenia podstawowych procesów komórkowych, co skutkuje śmiercią komórki bakteryjnej.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność terapeutyczna cyprofloksacyny wykazuje silną korelację z parametrami farmakokinetycznymi. Kluczowe znaczenie mają dwie zależności:

• Relacja między maksymalnym stężeniem leku w osoczu (Cmax) a minimalnym stężeniem hamującym wzrost drobnoustroju (MIC)
• Relacja między polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) a wartością MIC

Powyższe parametry determinują efektywność działania przeciwbakteryjnego cyprofloksacyny w warunkach klinicznych.³

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na cyprofloksacynę może rozwijać się poprzez różne mechanizmy. Najważniejsze z nich obejmują:

Oporność poprzez mutacje

W warunkach in vitro oporność na cyprofloksacynę może rozwinąć się w wyniku wielostopniowych mutacji genów kodujących docelowe miejsca działania leku: gyrazę DNA i topoizomerazę IV. Pojedyncze mutacje zwykle nie prowadzą do oporności klinicznej, natomiast akumulacja wielu mutacji często skutkuje opornością krzyżową na wiele lub wszystkie fluorochinolony. Stopień oporności krzyżowej między cyprofloksacyną a innymi fluorochinolonami charakteryzuje się znaczną zmiennością.⁴

Oporność związana z barierami przepuszczalności

Mechanizmy oporności oparte na zaburzeniu barier przepuszczalności bakteryjnej błony komórkowej i/lub systemów aktywnego wypompowywania substancji czynnej z wnętrza komórki (efflux) mogą mieć zróżnicowany wpływ na wrażliwość bakterii na fluorochinolony. Efekt ten zależy od właściwości fizykochemicznych poszczególnych substancji czynnych oraz ich powinowactwa do systemów transportujących. Szczególnie istotny jest mechanizm zaburzeń barier przepuszczalności, obserwowany bardzo często u Pseudomonas aeruginosa.⁵

Oporność plazmidowa

Obserwowano występowanie oporności plazmidowej kodowanej przez geny qnr, co stanowi dodatkowy mechanizm nabywania oporności przez bakterie.⁶

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Wartości graniczne wrażliwości

Wartości graniczne ustalone przez EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pozwalają na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe, średnio wrażliwe lub oporne na cyprofloksacynę. Poniższa tabela przedstawia wartości graniczne dla najważniejszych patogenów:

Należy podkreślić, że w przypadku Staphylococcus spp. wartości graniczne dla cyprofloksacyny dotyczą leczenia dużymi dawkami. Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem zostały wyznaczone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych; są one niezależne od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków. Mają zastosowanie tylko dla gatunków, dla których nie podano wartości granicznych specyficznych dla danego gatunku.⁷

Zmienność geograficzna oporności

Istotnym czynnikiem wpływającym na skuteczność leczenia jest zmienność częstości występowania nabytej oporności wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów. Zjawisko to może wykazywać znaczne różnice w zależności od lokalizacji geograficznej oraz czasu wyizolowania konkretnego szczepu. Dlatego, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, kluczowe jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności. W sytuacjach wątpliwych, zwłaszcza gdy lokalna lekooporność może ograniczać przydatność cyprofloksacyny w leczeniu niektórych zakażeń, zaleca się konsultację z ekspertem.⁸

Klasyfikacja drobnoustrojów według wrażliwości na cyprofloksacynę

Poniżej przedstawiono klasyfikację najważniejszych gatunków bakterii według ich wrażliwości na cyprofloksacynę, co stanowi cenną wskazówkę przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis – badania na zwierzętach wykazały, że rozpoczęcie leczenia cyprofloksacyną wkrótce po ekspozycji na przetrwalniki wąglika skutecznie zapobiega rozwojowi choroby, jeśli leczenie trwa do momentu zmniejszenia liczby przetrwalników poniżej dawki zakażającej. U ludzi zaleca się zwykle podawanie cyprofloksacyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez okres dwóch miesięcy.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Aeromonas spp. – bakterie wywołujące zakażenia przewodu pokarmowego, ran oraz zakażenia układu moczowego
• Brucella spp. – patogeny odpowiedzialne za brucelozę
• Citrobacter koseri – bakterie powodujące zakażenia oportunistyczne
• Francisella tularensis – czynnik etiologiczny tularemii
• Haemophilus ducreyi – bakteria wywołująca wrzód miękki
• Haemophilus influenzae – patogen odpowiedzialny za zakażenia dróg oddechowych
• Legionella spp. – bakterie wywołujące chorobę legionistów i gorączkę Pontiac
• Moraxella catarrhalis – częsty patogen zakażeń dróg oddechowych
• Neisseria meningitidis – czynnik etiologiczny zakażeń inwazyjnych, w tym zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Pasteurella spp. – bakterie powodujące zakażenia po ugryzieniach zwierząt
• Salmonella spp. – patogeny wywołujące zakażenia przewodu pokarmowego
• Shigella spp. – bakterie odpowiedzialne za czerwonkę bakteryjną
• Vibrio spp. – patogeny związane z zakażeniami pokarmowymi (np. V. cholerae) i zakażeniami ran
• Yersinia pestis – czynnik etiologiczny dżumy

Bakterie beztlenowe:

• Mobiluncus – bakterie związane z bakteryjną waginozą

Inne bakterie:

• Chlamydia trachomatis – patogen odpowiedzialny za choroby przenoszone drogą płciową oraz jaglicę
• Chlamydia pneumoniae – bakteria wywołująca atypowe zapalenie płuc
• Mycoplasma hominis – patogen układu moczowo-płciowego
• Mycoplasma pneumoniae – czynnik etiologiczny atypowego zapalenia płuc

⁹

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – wykazuje naturalną średnią wrażliwość
• Staphylococcus spp. – szczepy metycylinooporne S. aureus są bardzo często oporne również na fluorochinolony. Współczynnik występowania oporności na metycylinę u wszystkich gatunków gronkowca wynosi około 20-50% i jest zwykle wyższy u szczepów szpitalnych

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii – współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajów UE
• Burkholderia cepacia – współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajów UE
• Campylobacter spp. – współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajów UE
• Citrobacter freundii – patogen oportunistyczny
• Enterobacter aerogenes – bakteria wywołująca zakażenia oportunistyczne
• Enterobacter cloacae – częsty patogen zakażeń szpitalnych
• Escherichia coli – jeden z najczęstszych patogenów zakażeń układu moczowego
• Klebsiella oxytoca – bakteria powodująca zakażenia układu moczowego i oddechowego
• Klebsiella pneumoniae – patogen wywołujący zakażenia układu oddechowego i moczowego
• Morganella morganii – bakteria powodująca zakażenia układu moczowego
• Neisseria gonorrhoeae – czynnik etiologiczny rzeżączki
• Proteus mirabilis – patogen układu moczowego
• Proteus vulgaris – bakteria wywołująca zakażenia układu moczowego
• Providencia spp. – bakterie odpowiedzialne za zakażenia układu moczowego
• Pseudomonas aeruginosa – ważny patogen zakażeń szpitalnych
• Pseudomonas fluorescens – bakteria wywołująca zakażenia oportunistyczne
• Serratia marcescens – patogen zakażeń szpitalnych

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus spp. – beztlenowe bakterie Gram-dodatnie
• Propionibacterium acnes – bakteria związana z trądzikiem

¹⁰

Gatunki oporne

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Actinomyces – bakterie powodujące przewlekłe zakażenia tkanek miękkich
• Enteroccus faecium – patogen często izolowany w zakażeniach szpitalnych
• Listeria monocytogenes – bakteria wywołująca listeriozę

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia – bakteria trudna w leczeniu ze względu na wielolekooporność

Bakterie beztlenowe:

• Wszystkie gatunki beztlenowe z wyjątkiem wymienionych wcześniej

Inne bakterie:

• Mycoplasma genitalium – patogen układu moczowo-płciowego
• Ureaplasma urealyticum – bakteria powodująca zakażenia układu moczowo-płciowego

¹¹

Uwagi dodatkowe dotyczące wrażliwości

Przy interpretacji danych dotyczących wrażliwości bakterii na cyprofloksacynę należy uwzględnić poniższe informacje:

• Gwiazdka (*) przy nazwie gatunku oznacza, że wykazano skuteczność kliniczną wrażliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania.
• Symbol (+) wskazuje, że współczynnik oporności wynosi ≥50% w jednym lub więcej krajów UE.
• Symbol ($) oznacza, że dany gatunek bakterii charakteryzuje się naturalną średnią wrażliwością, bez nabytych mechanizmów oporności.

W przypadku wąglika (Bacillus anthracis), badania na zwierzętach doświadczalnych, u których wywołano zakażenie drogą wziewną, potwierdziły skuteczność cyprofloksacyny. Profilaktyczne podawanie leku wkrótce po ekspozycji na przetrwalniki wąglika skutecznie chroni przed rozwojem choroby, jeśli leczenie trwa do momentu zmniejszenia liczby przetrwalników w organizmie poniżej dawki zakażającej. U ludzi rekomendowana strategia profilaktyki polega na podawaniu cyprofloksacyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez okres dwóch miesięcy. Lekarz stosujący lek w takim wskazaniu powinien uwzględniać zalecenia krajowe lub międzynarodowe dotyczące leczenia wąglika.¹²

W odniesieniu do gronkowców (Staphylococcus spp.) należy podkreślić, że szczepy metycylinooporne S. aureus wykazują bardzo często również oporność na fluorochinolony. Współczynnik występowania oporności na metycylinę wśród wszystkich gatunków gronkowca oscyluje między 20% a 50%, przy czym jest on zazwyczaj wyższy w przypadku szczepów izolowanych z zakażeń szpitalnych.¹³