Właściwości farmakodynamiczne
Atorvasterol 20 mg

Charakterystyka ogólna właściwości farmakodynamicznych atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna zawarta w preparacie Atorvasterol, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, który katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. ¹

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). ²

Mechanizm działania atorwastatyny

Mechanizm działania atorwastatyny polega na zmniejszeniu stężenia cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w konsekwencji hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie. Efektem tego procesu jest zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. ³

Dodatkowo lek zmniejsza wytwarzanie LDL oraz redukuje ilość cząsteczek LDL, prowadząc do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. ⁴

Warto podkreślić, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C także u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. ⁵

Zależność między dawką a efektem klinicznym

W badaniach klinicznych wykazano, że atorwastatyna w zależności od dawki skutecznie zmniejsza stężenie poszczególnych parametrów lipidowych:

• całkowitego cholesterolu o 30-46%
• LDL-C o 41-61%
• apolipoproteiny B o 34-50%
• triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. ⁶

Powyższe wyniki potwierdzają się u pacjentów z różnymi postaciami hipercholesterolemii, w tym:

• heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna
• hiperlipidemiami mieszanymi
• u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną

⁷

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych (zarówno pierwotnych jak i wtórnych) oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. ⁸

Badania kliniczne dotyczące skuteczności atorwastatyny

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu typu „compassionate use” z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości wzięło udział 335 pacjentów, spośród których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie poziomu LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę. ⁹

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową. ¹⁰

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy, natomiast w grupie leczonej prawastatyną (n=249) zaobserwowano jej postęp. ¹¹

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną. Różnica między skutecznością atorwastatyny a prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). ¹²

W badaniu tym atorwastatyna wykazała również istotny wpływ na parametry lipidowe:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C z 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)
• Zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna: 18,4%, p<0,0001)
• Zmniejszenie średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: 6,8%, p<0,0009)
• Zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: 22,0%, p<0,0001)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (prawastatyna: 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie)
• Zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% (prawastatyna: 5,2%, p<0,0001)

<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p13

Należy podkreślić, że ponieważ wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. ¹⁴

W badaniu tym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w kontekście pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni ustalone. ¹⁵

Atorwastatyna w ostrym zespole wieńcowym

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL, gdzie 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa) otrzymywało atorwastatynę w dawce 80 mg lub placebo. Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. ¹⁶

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się:

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Wykazano redukcję ryzyka o 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). ¹⁷

W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). ¹⁸

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w sekcji dotyczącej bezpieczeństwa. ¹⁹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). ²⁰

W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria. ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>21}

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). ²²

²³

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). ²⁴

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Obserwowano również znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]. ²⁵

Cukrzyca typu 2 a skuteczność atorwastatyny

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). ²⁶

U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. ²⁷

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu

** Zawał mięśnia sercowego: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego

²⁸

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). ²⁹

Prewencja ponownego udaru mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. ³⁰

Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Podczas leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C spadło do 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo utrzymywało się na poziomie 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku. ³¹

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. ³²

Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. ³³

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do:

• zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)
• zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo

³⁴

Ponadto zaobserwowano:

• Zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego u pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57)
• Podobne ryzyko udaru niedokrwiennego w obu grupach pacjentów z przebytym udarem krwotocznym (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla grupy placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82)

³⁵

W przypadku pacjentów z przebytym udarem lakunarnym wykazano:

• Zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61)
• Zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)

Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”. ³⁶

Śmiertelność ogólna w poszczególnych podgrupach pacjentów przedstawiała się następująco:

• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym: 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo
• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym: 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo

³⁷

Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność atorwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kilku badaniach klinicznych:

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. ³⁸

Uczestników podzielono na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany. <sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 39

Już w tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. ⁴⁰

W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. ⁴¹

W kolejnym badaniu wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Było to badanie podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji. ⁴²

Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. ^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.”>43}

Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo. ⁴⁴

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę (N=25) z kolestypolem (N=31) u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p< 0,05). <sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p45

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata i wykazało, że stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. ⁴⁶

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. ⁴⁷

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych. ⁴⁸