Atmina
System transdermalny, plaster, 4,6 mg/24 h
Produkt leczniczy zawiera rywastygminę w formie systemu transdermalnego, plastra uwalniającego aktywną substancję przez 24 godziny. Dostępne są dwie dawki: 4,6 mg i 9,5 mg rywastygminy na dobę. Stosowany jest w leczeniu objawowym łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Plastry są cienkie, prostokątne i półprzezroczyste, co umożliwia łatwą aplikację na skórę.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania
-
Dawkowanie i sposób podawania
Atmina to system transdermalny z rywastygminą stosowany w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego, aplikowany dwa razy w tygodniu w określonych odstępach (4 i 3 dni). Dostępny jest w dawkach 4,6 mg/24 h (powierzchnia plastra 10,8 cm², zawartość 25,92 mg) oraz 9,5 mg/24 h (21,6 cm², 51,84 mg). Leczenie rozpoczyna się od dawki 4,6 mg/24 h, którą po minimum 4 tygodniach, przy dobrej tolerancji, zwiększa się do 9,5 mg/24 h – dawki zalecanej i skutecznej. W przypadku pogorszenia funkcji poznawczych lub stanu funkcjonalnego po co najmniej 6 miesiącach terapii dawką 9,5 mg/24 h, można rozważyć zwiększenie do 13,3 mg/24 h, jednak Atmina nie jest dostępna w tej dawce i wymaga zastosowania innego preparatu rywastygminy. Terapia powinna być prowadzona pod nadzorem specjalisty, a korzyści kliniczne regularnie oceniane; przerwanie leczenia rozważa się przy braku efektów terapeutycznych lub wystąpieniu działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego.
Plastry Atmina należy aplikować na czystą, suchą, nieowłosioną i nieuszkodzoną skórę na górnej/dolnej części pleców, ramieniu lub klatce piersiowej, unikając uda i brzucha ze względu na zmniejszoną biodostępność. Plaster wymienia się co 4 dni, stosując zawsze jeden plaster jednocześnie, z zachowaniem rotacji miejsc aplikacji co minimum 14 dni, aby zapobiec podrażnieniom. Nie należy stosować kremów ani innych preparatów na skórę pod plasterem oraz unikać ekspozycji na intensywne źródła ciepła. U pacjentów z masą ciała <50 kg oraz z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby konieczna jest ostrożność przy zwiększaniu dawki ze względu na ryzyko działań niepożądanych. Nie wymaga się modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zamiana z form doustnych na system transdermalny Atmina odbywa się według określonego schematu dawkowania, z monitorowaniem tolerancji i stopniowym zwiększaniem dawki do 9,5 mg/24 h.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Dawkowanie i sposób podawania – Atmina 4,6 mg/24 h
aplikacja systemu transdermalnego, choroba Alzheimera, ciężkie zaburzenie czynności wątroby, dawka początkowa, dawka podtrzymująca, dostępność biologiczna, działanie niepożądane, ekspozycja na lek, faza leczenia, MMSE, otępienie typu alzheimerowskiego, podrażnienie skóry, pogorszenie funkcji poznawczych, roztwór doustny, rywastygmina, system transdermalny, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby -
Działania niepożądane
Rywastygmina w postaci systemu transdermalnego (plastra) jest istotną opcją terapeutyczną w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego, charakteryzującą się specyficznym profilem bezpieczeństwa. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to miejscowe reakcje skórne (rumień o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, ocena 1-2 wg EMA) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty. Reakcje skórne, w tym pęcherzowe (12,5% pacjentów w wieku 55-90 lat, ocena 6 wg EMA), mają zwykle łagodne nasilenie i ustępują samoistnie po usunięciu plastra. Działania niepożądane wykazują zależność od dawki – dawki powyżej 13,3 mg/24h wiążą się z częstszym występowaniem bezsenności i niewydolności serca, natomiast dawka 13,3 mg/24h nie różni się pod tym względem od placebo. W porównaniu do form doustnych, system transdermalny nie wywołuje ciężkich powikłań żołądkowo-jelitowych, takich jak krwotok czy pęknięcie przełyku.
Ważne jest monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych obejmujących układ nerwowy (np. objawy pozapiramidowe, drgawki, nasilenie choroby Parkinsona), układ sercowo-naczyniowy (bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia) oraz układ żołądkowo-jelitowy (nudności, wymioty, biegunka, niestrawność), które mogą prowadzić do poważnych powikłań, w tym odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. Należy również kontrolować parametry wątrobowe ze względu na ryzyko zapalenia wątroby i uszkodzenia miąższu. Reakcje alergiczne skóry, w tym rozległe alergiczne zapalenie, wymagają natychmiastowej interwencji. Zaleca się regularną ocenę stanu skóry w miejscu aplikacji plastra, parametrów kardiologicznych, neurologicznych oraz laboratoryjnych, a w przypadku działań niepożądanych indywidualną ocenę korzyści i ryzyka terapii, z możliwością modyfikacji dawki lub przerwania leczenia. Zgłaszanie niepożądanych działań do odpowiednich instytucji jest kluczowe dla monitorowania bezpieczeństwa stosowania Atminy.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Działania niepożądane – Atmina 4,6 mg/24 h
alergiczne zapalenie skóry, bezsenność, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardia, choroba Parkinsona, dławica piersiowa, drgawka, dysfagia, erozja skóry, jadłowstręt, klasyfikacja EMA, krwotok żołądkowo-jelitowy, majaczenie, migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, nietrzymanie moczu, niewydolność serca, objawy pozapiramidowe, odwodnienie, otępienie typu alzheimerowskiego, pęknięcie przełyku, reakcja skórna, rumień, splątanie, system transdermalny, tachykardia, wrzód dwunastnicy, wrzód żołądka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zakażenie układu moczowego, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, zespół chorego węzła zatokowego, złe samopoczucie -
Interakcje leku
Rywastygmina, stosowana w postaci systemu transdermalnego (Atmina), jako inhibitor cholinesterazy wykazuje liczne interakcje farmakodynamiczne, szczególnie z lekami wpływającymi na układ cholinergiczny i sercowo-naczyniowy. Nasilenie działania zwiotczających mięśnie (np. sukcynylocholiny) wymaga ostrożności i ewentualnej modyfikacji terapii przed zabiegami chirurgicznymi. Jednoczesne stosowanie z cholinomimetykami jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko sumowania efektów cholinergicznych, natomiast rywastygmina może osłabiać skuteczność leków antycholinergicznych (np. oksybutyniny, tolterodyny). Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z beta-adrenolitykami (np. atenolol), lekami przeciwarytmicznymi klasy III (amiodaron, sotalol), antagonistami kanału wapniowego (werapamil, diltiazem) oraz glikozydami naparstnicy (digoksyna), które mogą prowadzić do bradykardii i zwiększać ryzyko groźnych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Wymagane jest monitorowanie EKG i czynności serca podczas terapii skojarzonej.
Farmakokinetyczne interakcje rywastygminy są rzadkie, nie stwierdzono istotnych klinicznie efektów przy jednoczesnym stosowaniu z digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Rywastygmina może jednak hamować metabolizm leków metabolizowanych przez butyrylocholinoesterazę, co wymaga monitorowania działań niepożądanych. Alkohol etylowy może nasilać działania niepożądane rywastygminy, zwłaszcza u osób starszych, dlatego zaleca się abstynencję alkoholową podczas leczenia. W praktyce klinicznej konieczne jest indywidualne dostosowanie dawkowania, regularne monitorowanie parametrów życiowych i EKG, a także edukacja pacjentów o potencjalnych interakcjach i konieczności informowania lekarzy o stosowaniu rywastygminy, szczególnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego i w podeszłym wieku.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Interakcje leku – Atmina 4,6 mg/24 h
antagonista kanału wapniowego, antybiotyk makrolidowy, badanie elektrokardiograficzne, bradykardia, butyrylocholinoesteraza, czas protrombinowy, digoksyna, działanie antycholinergiczne, fluorochinolon, glikozyd naparstnicy, inhibitor cholinesterazy, lek antycholinergiczny, lek beta-adrenolityczny, lek obniżający ciśnienie tętnicze, lek przeciwarytmiczny, lek przeciwdepresyjny, lek przeciwpsychotyczny, oksybutynina, omdlenie, pilokarpina, środek zwiotczający mięśnie, substancja cholinomimetyczna, sukcynylocholina, system transdermalny, tolterodyna, torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT, zawroty głowy -
Profil bezpieczeństwa leku
Rywastygmina jest przeciwwskazana u kobiet karmiących piersią ze względu na brak danych dotyczących przenikania leku do mleka ludzkiego oraz potwierdzone przenikanie do mleka zwierząt. W populacji seniorów, dla której lek jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego, nie stwierdzono konieczności modyfikacji dawkowania ani szczególnych przeciwwskazań, jednak zaleca się monitorowanie działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki, natomiast u osób z zaburzeniami czynności wątroby wskazana jest ostrożność i stopniowe ustalanie dawki ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza w przypadku ciężkich dysfunkcji wątroby, gdzie brak jest danych klinicznych.
Podczas stosowania rywastygminy należy zachować ostrożność w kontekście zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, gdyż lek może wywoływać omdlenia lub majaczenie, a sama choroba Alzheimera wpływa na stopniowe pogorszenie tych funkcji. Wpływ rywastygminy na zdolność prowadzenia pojazdów oceniany jest jako niewielki do umiarkowanego, dlatego lekarz prowadzący powinien rutynowo oceniać tę zdolność. W dokumentacji brak jest danych dotyczących interakcji rywastygminy z alkoholem, co uniemożliwia formułowanie zaleceń w tym zakresie.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Profil bezpieczeństwa leku – Atmina 4,6 mg/24 h
-
Przeciwwskazania
Systemy transdermalne Atmina, zawierające rywastygminę w dawkach 4,6 mg/24 h oraz 9,5 mg/24 h (odpowiednio 25,92 mg i 51,84 mg substancji czynnej), mają istotne przeciwwskazania, które lekarz musi uwzględnić przed rozpoczęciem terapii. Podstawowym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na rywastygminę, inne pochodne karbaminianowe oraz substancje pomocnicze zawarte w plastrach. Szczególną uwagę należy zwrócić na wcześniejsze reakcje alergiczne w miejscu aplikacji, takie jak rumień, świąd, obrzęk, pęcherze czy złuszczanie naskórka, które wskazują na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry i wykluczają dalsze stosowanie systemu transdermalnego.
Przed wdrożeniem terapii konieczne jest dokładne zebranie wywiadu alergologicznego, ocena stanu skóry oraz edukacja pacjenta w zakresie monitorowania i zgłaszania reakcji skórnych. W przypadku potwierdzonej nadwrażliwości na rywastygminę lub historii alergii na inhibitory cholinesterazy, zaleca się rozważenie alternatywnych metod leczenia, unikając stosowania plastrów Atmina. Wystąpienie reakcji skórnych wykraczających poza obszar aplikacji wymaga natychmiastowego przerwania terapii, aby zapobiec dalszym powikłaniom alergicznym.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przeciwwskazania – Atmina 4,6 mg/24 h
alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, aplikacja plastra, inhibitor cholinesterazy, nadwrażliwość kontaktowa, nadwrażliwość na substancję czynną, obrzęk, opcja terapeutyczna, plaster z rywastygminą, reakcja alergiczna, reakcja krzyżowa, reakcja skórna, rumień, rywastygmina, system transdermalny, wywiad alergologiczny, złuszczanie naskórka -
Przedawkowanie
Przedawkowanie rywastygminy, stosowanej w systemie transdermalnym Atmina, prowadzi do nasilenia efektów cholinergicznych, wynikających z hamowania acetylocholinoesterazy. Objawy przedawkowania dzielą się na muskarynowe (np. zwężenie źrenic, bradykardia, skurcz oskrzeli, nadmierne pocenie, nudności, wymioty) oraz nikotynowe (osłabienie mięśni, drgania pęczkowe, drgawki, zatrzymanie oddychania). Dodatkowo mogą wystąpić objawy neurologiczne, takie jak zawroty głowy, senność, stany splątania i omamy. Nasilenie symptomów zależy od dawki, czasu ekspozycji i indywidualnej wrażliwości pacjenta. W ciężkich przypadkach ryzyko zatrzymania oddychania i zgonu jest istotne.
Postępowanie w przypadku przedawkowania rywastygminy obejmuje natychmiastowe usunięcie wszystkich plastrów oraz obserwację pacjenta przez co najmniej 24 godziny, ze względu na okres półtrwania leku około 3,4 godziny i czas hamowania acetylocholinoesterazy około 9 godzin. W przypadku objawów umiarkowanych stosuje się leczenie objawowe, a w ciężkich zatruciach podaje się atropinę dożylnie w dawce początkowej 0,03 mg/kg masy ciała, dostosowując kolejne dawki do odpowiedzi klinicznej. Skopolamina nie jest zalecana jako antidotum. Rokowanie jest zazwyczaj dobre przy szybkim rozpoznaniu i odpowiednim leczeniu, a pacjenci mogą kontynuować terapię rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Przedawkowanie – Atmina 4,6 mg/24 h
antidotum, atropina, bradykardia, drgania pęczkowe mięśni, drgawki, drżenie, hamowanie acetylocholinoesterazy, inhibitor acetylocholinoesterazy, nadciśnienie tętnicze, nadmierne pocenie, niedociśnienie tętnicze, niewydolność oddechowa, objawy cholinergiczne, objawy muskarynowe, objawy nikotynowe, okres półtrwania, omamy, osłabienie mięśni, plaster leczniczy, rywastygmina, siarczan atropiny, skopolamina, skurcz oskrzeli, stan splątania, substancja czynna, system transdermalny, zaburzenia trawienia, zatrzymanie oddychania, zawroty głowy, zwężenie źrenic -
Skład i postać leku
Lek Atmina jest dostępny w formie systemu transdermalnego (plastra) w dwóch dawkach: 4,6 mg/24 h oraz 9,5 mg/24 h rywastygminy, uwalnianej w sposób kontrolowany przez 24 godziny. Plastry różnią się powierzchnią (odpowiednio 10,8 cm² i 21,6 cm²) oraz całkowitą zawartością substancji czynnej (25,92 mg i 51,84 mg rywastygminy). System transdermalny ma konstrukcję matrycową, składającą się z kilku warstw, w tym warstwy aktywnej zawierającej rywastygminę i substancje pomocnicze takie jak tokoferol, kopolimery akrylanów oraz warstwy adhezyjnej z poliizobutylenem i polibutylenem. Plastry są prostokątne, cienkie, z półprzezroczystą warstwą zewnętrzną i oznaczone nadrukiem w kolorze niebieskim, ułatwiającym identyfikację dawki.
Opakowania Atminy zawierają od 2 do 24 systemów transdermalnych wraz z samoprzylepnymi osłonami ochronnymi, a każdy plaster jest indywidualnie zabezpieczony w saszetce z laminowanego materiału chroniącego przed dostępem dzieci. Produkt nie wymaga specjalnych warunków przechowywania, a okres ważności wynosi 2 lata. Zużyte plastry należy składać na pół powierzchnią przylepną do środka i usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami. Lek nie wykazuje niezgodności farmaceutycznych, co potwierdza stabilność i bezpieczeństwo stosowania systemu transdermalnego Atmina w terapii wymagającej ciągłego uwalniania rywastygminy.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Skład i postać leku – Atmina 4,6 mg/24 h
kontrolowane uwalnianie leku, membrana przepuszczalna, niezgodność farmaceutyczna, okres ważności leku, osłona ochronna, plaster leczniczy, rywastygmina, saszetka leku, substancja czynna, system transdermalny, system transdermalny matrycowy, tokoferol, warstwa adhezyjna, zabezpieczenie przed dostępem dzieci -
Specjalne ostrzeżenia
Atmina w postaci systemu transdermalnego zawiera rywastygminę i jest przeznaczona do stosowania wielodniowego, z koniecznością przestrzegania ścisłych zasad aplikacji, w tym unikania naklejania więcej niż jednego plastra jednocześnie. Nieprawidłowe stosowanie, takie jak pozostawienie starego plastra lub jednoczesne użycie kilku, może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym hospitalizacji i zgonów. Po przerwie w terapii dłuższej niż 3 dni, leczenie należy rozpocząć od dawki 4,6 mg/24 h. Działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty i biegunka, są dawko-zależne i częstsze u kobiet, a u pacjentów z odwodnieniem może być konieczne dożylne uzupełnienie płynów oraz modyfikacja dawkowania. Zaleca się regularną kontrolę masy ciała ze względu na ryzyko jej zmniejszenia podczas terapii.
Terapia rywastygminą wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z ryzykiem bradykardii, wydłużenia odstępu QT oraz częstoskurczu torsade de pointes, zwłaszcza u osób z niewyrównaną niewydolnością serca, po zawale mięśnia sercowego, z zaburzeniami przewodzenia czy predyspozycjami do hipokaliemii i hipomagnezemii. Konieczne może być monitorowanie EKG. Preparat jest przeciwwskazany lub wymaga ostrożności u pacjentów z chorobą wrzodową, skłonnościami do niedrożności dróg moczowych, napadów drgawkowych, astmą lub POChP. Reakcje skórne w miejscu aplikacji plastra są częste, a w przypadku alergicznego kontaktowego zapalenia skóry leczenie należy przerwać. U pacjentów z masą ciała <50 kg i zaburzeniami czynności wątroby ryzyko działań niepożądanych jest zwiększone, co wymaga ostrożnego dawkowania i monitorowania. Po zdjęciu plastra należy umyć ręce, a w przypadku kontaktu z oczami – przemyć je dużą ilością wody i w razie utrzymujących się objawów skonsultować się z lekarzem.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Specjalne ostrzeżenia – Atmina
alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, astma, biegunka, blok przedsionkowo-komorowy, blok zatokowo-przedsionkowy, bradyarytmia, bradykardia, choroba Alzheimera, choroba wrzodowa dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka, częstoskurcz torsade de pointes, hipokaliemia, hipomagnezemia, inhibitor cholinesterazy, niewydolność serca, nudności, objawy pozapiramidowe, obturacyjna choroba płuc, odwodnienie, rywastygmina, system transdermalny, wydłużenie odstępu QT, wymioty, zawał mięśnia sercowego, zespół chorego węzła zatokowego -
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt leczniczy Atmina zawierający rywastygminę w systemie transdermalnym (plaster) w dawkach 4,6 mg/24 h (powierzchnia plastra 10,8 cm², całkowita zawartość 25,92 mg) oraz 9,5 mg/24 h (21,6 cm², 51,84 mg) stosowany jest w leczeniu choroby Alzheimera, która sama w sobie powoduje stopniowe pogarszanie funkcji poznawczych i zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych. Riwastygmina może wywoływać działania niepożądane takie jak omdlenia i majaczenie, które bezpośrednio zagrażają bezpieczeństwu podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Charakterystyka produktu wskazuje na niewielki lub umiarkowany wpływ leku na zdolności psychomotoryczne, co wymaga szczególnej uwagi w ocenie ryzyka u pacjentów z otępieniem.
W praktyce klinicznej lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów, uwzględniając stopień zaawansowania choroby, tolerancję leczenia, współistniejące schorzenia oraz indywidualną reakcję na rywastygminę. Konieczne jest informowanie pacjenta i opiekunów o potencjalnym wpływie leku na sprawność psychoruchową oraz o konieczności zaprzestania prowadzenia pojazdów w przypadku wystąpienia omdleń, majaczenia lub innych poważnych działań niepożądanych. Decyzje dotyczące zdolności do prowadzenia pojazdów powinny być dokumentowane i podejmowane indywidualnie, z uwzględnieniem współpracy z rodziną i opiekunami, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta i innych uczestników ruchu drogowego.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – Atmina 4,6 mg/24 h
-
Wskazania do stosowania
Atmina to system transdermalny zawierający rywastygminę, wskazany do leczenia objawowego łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Dostępny jest w dwóch dawkach: 4,6 mg/24 h (plaster o powierzchni 10,8 cm² zawierający 25,92 mg rywastygminy) oraz 9,5 mg/24 h (plaster o powierzchni 21,6 cm² zawierający 51,84 mg rywastygminy). Plastry mają formę prostokątnego, cienkiego systemu matrycowego z półprzezroczystą warstwą zewnętrzną i są oznaczone nadrukiem w kolorze niebieskim odpowiednio „RID-TDS 4.6 mg/24 h” lub „RID-TDS 9.5 mg/24 h”. Terapia rywastygminą ma na celu złagodzenie objawów neurodegeneracyjnej choroby, charakteryzującej się postępującym pogorszeniem funkcji poznawczych, zmianami zachowania oraz upośledzeniem zdolności do codziennych czynności.
System transdermalny Atmina zapewnia stałe uwalnianie rywastygminy przez 24 godziny, co stabilizuje stężenie leku w organizmie i ułatwia kontrolę terapii, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami pamięci lub trudnościami w połykaniu. Widoczność plastra umożliwia opiekunom monitorowanie stosowania leku, a możliwość jego szybkiego usunięcia pozwala na przerwanie terapii w przypadku działań niepożądanych. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 4,6 mg/24 h, z możliwością zwiększenia do 9,5 mg/24 h w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, co pozwala na indywidualne dostosowanie terapii do stopnia zaawansowania choroby i potrzeb pacjenta.
Czytaj więcej w pełnym wpisie: Wskazania do stosowania – Atmina 4,6 mg/24 h