Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Wyniki badań przedklinicznych dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa rywastygminy stosowanej w leczeniu. Ocena obejmowała badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój płodu, a także miejscowej tolerancji systemów transdermalnych zawierających rywastygminę.¹

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

Przeprowadzono szereg badań toksyczności po podaniu doustnym i miejscowym u różnych gatunków zwierząt, w tym myszy, szczurów, królików, psów i świnek miniaturowych. W trakcie tych badań zaobserwowano jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym rywastygminy. Nie stwierdzono toksyczności ukierunkowanej na konkretny narząd. Warto zaznaczyć, że dawki podawane zarówno doustnie, jak i miejscowo były ograniczone ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu zwierzęcego.²

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału genotoksycznego rywastygminy objęła standardowe badania in vitro oraz in vivo. Większość przeprowadzonych badań nie wykazała mutagennego działania substancji czynnej. Jedynym wyjątkiem był test aberracji chromosomalnych na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym zastosowano dawki powodujące 104-krotnie większą ekspozycję na lek w porównaniu z ekspozycją obserwowaną w warunkach klinicznych. Istotne jest, że wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne. Dodatkowo, główny metabolit rywastygminy – NAP226-90 – również nie wykazał działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach.³

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono ocenę potencjału rakotwórczego rywastygminy w badaniach na gryzoniach. U myszy substancja była podawana zarówno doustnie, jak i miejscowo, natomiast u szczurów zastosowano podanie doustne. W obu gatunkach nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie produktu leczniczego przy maksymalnych tolerowanych dawkach. Należy podkreślić, że ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity w tych badaniach była porównywalna z ekspozycją osiąganą u człowieka po zastosowaniu największych dawek rywastygminy w kapsułkach i w postaci systemów transdermalnych.⁴

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania na zwierzętach wykazały, że rywastygmina przenika przez łożysko i jest wydzielana do mleka samic. W badaniach teratogenności, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego substancji. Ponadto, w badaniach z doustnym podaniem rywastygminy samcom i samicom szczura nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt, zarówno w pokoleniu rodziców, jak i u ich potomstwa.⁵

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań z rywastygminą podawaną na skórę u ciężarnych samic zwierząt.⁶

Tolerancja miejscowa i potencjał uczulający

Ocena miejscowej tolerancji systemów transdermalnych z rywastygminą wykazała, że nie powodują one toksycznych reakcji na światło i nie wykazują działania uczulającego. W innych badaniach toksycznego wpływu na skórę zaobserwowano łagodne działanie podrażniające na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym także u osobników z grupy kontrolnej. Wyniki te mogą wskazywać na możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci systemu transdermalnego.⁷

W badaniach przeprowadzonych na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu i/lub śluzówki wywołane przez rywastygminę. Z tego powodu pacjenci i ich opiekunowie powinni zachować ostrożność i unikać dotykania oczu po naklejeniu plastra.⁸