Właściwości farmakokinetyczne leku Atmina

Rywastygmina, jako substancja czynna produktu leczniczego Atmina w postaci systemu transdermalnego, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych z uwzględnieniem różnic wynikających z dróg podania i charakterystyki pacjentów.¹

Wchłanianie substancji czynnej

Wchłanianie rywastygminy z systemu transdermalnego Atmina charakteryzuje się powolnym przebiegiem. Po aplikacji pierwszej dawki, wykrywalne stężenia w osoczu obserwuje się już po 2 godzinach. Stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest po 18-32 godzinach, przy czym u większości pacjentów maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po 24-28 godzinach. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego, obserwuje się jego powolny spadek w czasie utrzymywania się plastra na skórze (do 4 dni).²

Przy stosowaniu dawek wielokrotnych (tj. w stanie stacjonarnym), po wymianie systemu transdermalnego na nowy, stężenia w osoczu zaczynają ponownie wzrastać i osiągają nową wartość maksymalną w czasie 16-28 godzin. W stanie stacjonarnym, wartości minimalne stężenia stanowią około 40% wartości maksymalnych przy stosowaniu kolejnych dawek co 4 dni. Jest to istotna różnica w porównaniu do podawania doustnego, przy którym stężenia spadają praktycznie do zera pomiędzy kolejnymi dawkami.³

Należy zaznaczyć, że dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównywana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.⁴

U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego zaobserwowano istotną korelację pomiędzy ekspozycją na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg:

• U pacjenta o masie ciała 35 kg stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym będzie około dwukrotnie większe⁵
• U pacjenta o masie ciała 100 kg stężenie będzie o około połowę mniejsze⁶

Z uwagi na wpływ masy ciała na ekspozycję na substancję czynną, szczególnej uwagi w czasie zwiększania dawki produktu leczniczego wymagają pacjenci z małą masą ciała.⁷

Miejsce aplikacji plastra ma również istotny wpływ na biodostępność leku. Pole powierzchni pod krzywą (AUC∞) dla rywastygminy było największe w przypadku naklejenia systemu transdermalnego na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia. Było ono o 20-30% mniejsze w przypadku naklejenia na skórę brzucha lub uda.⁸

Dystrybucja

Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%). Substancja szybko przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 L/kg.⁹

Metabolizm

Dla dawki 9,5 mg/24 h stosowanej dwa razy w tygodniu, średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) po usunięciu wielodniowego plastra wynosi 8,06 h. Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana, a jej wydalanie jest ograniczone szybkością wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”). Tłumaczy to dłuższy okres półtrwania po zastosowaniu systemu transdermalnego (8,06 h) w porównaniu do podania doustnego lub dożylnego (1,4 do 1,7 h).¹⁰

Metabolizm zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, tworząc metabolit NAP226-90. In vitro, metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące acetylocholinesterazę (<10%).¹¹

Na podstawie badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromu: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach potwierdziły, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy.¹²

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 L/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 L/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg, co jest zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy, związaną z nasyceniem jej wydalania.¹³

Stosunek AUC∞ metabolitu do związku macierzystego wynosił około 0,7 po naklejeniu systemu transdermalnego w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym, co wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym. Po naklejeniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość metabolitu NAP226-90, prawdopodobnie z powodu braku metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, który występuje przy podaniu doustnym.¹⁴

Eliminacja

Śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu. Wydalanie przez nerki metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po naklejeniu systemu transdermalnego. Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej węglem C14, wydalanie przez nerki jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.¹⁵

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa klirens stosowanej doustnie rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na rywastygminę u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą w postaci systemu transdermalnego.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań z rywastygminą w postaci systemu transdermalnego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak na podstawie danych po podaniu doustnym stwierdzono, że stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a AUC dla rywastygminy było ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych.¹⁸

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik w skali Child-Pugh 5-12, potwierdzone biopsją) w porównaniu do osób zdrowych (n=10).¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań z rywastygminą w postaci systemu transdermalnego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała jednak, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Nie jest więc konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁰

Biorównoważność produktu leczniczego Atmina

Farmakokinetykę produktu leczniczego Atmina 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego badano w otwartym, randomizowanym, 2-okresowym, 2-sekwencyjnym, skrzyżowanym badaniu biodostępności względnej po zastosowaniu dawek wielokrotnych. Badanie miało na celu ocenę biorównoważności z referencyjnym systemem transdermalnym stosowanym raz na dobę w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Do oceny farmakokinetyki włączono 57 osób.²¹

Każdy pacjent otrzymywał produkt leczniczy Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego, który był naklejany naprzemiennie co 4 dni i 3 dni lub referencyjny system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h, naklejany raz na dobę, przy czym każdy plaster był naklejony przez 24 h. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, ocenę biorównoważności przeprowadzono, porównując AUC, Cmax, Cmin i CTau w warunkach stanu stacjonarnego w okresie jednego tygodnia, dla 2 plastrów systemu transdermalnego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h (naklejanymi co 3 dni i 4 dni) oraz dla 7 plastrów produktu referencyjnego.²²

Zakresy wartości Cmax (od minimalnej do maksymalnej) w okresie obserwacji wynosiły od 4,70 ng/mL do 18,4 ng/mL dla systemu transdermalnego produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h i od 3,78 ng/mL do 22,9 ng/mL dla produktu referencyjnego. Zakresy wartości Cmin (minimum-maksimum) wynosiły 0,602 – 6,02 ng/mL dla systemu transdermalnego produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h i 0,429 – 5,46 ng/mL dla produktu referencyjnego.²³

Wykazano biorównoważność z referencyjnym systemem transdermalnym stosowanym raz na dobę, w zakresie wszystkich zaplanowanych parametrów farmakokinetycznych w okresie jednego tygodnia w warunkach stanu stacjonarnego. Ekspozycja (AUC), stężenia maksymalne (Cmax) i bezwzględne stężenia minimalne (Cmin) były podobne dla produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego i dla produktu referencyjnego.²⁴