Właściwości farmakokinetyczne
Quetiapine Aurovitas 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Kwetiapina (substancja czynna produktu leczniczego Quetiapine Aurovitas) charakteryzuje się dobrze poznanym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów farmakokinetycznych zachodzących po podaniu kwetiapiny, z uwzględnieniem różnic międzyosobniczych w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Absorpcja kwetiapiny

Kwetiapina po podaniu doustnym ulega dobrej absorpcji z przewodu pokarmowego. Istotną cechą procesu wchłaniania jest fakt, że przyjmowanie leku razem z pokarmem nie wpływa znacząco na biodostępność kwetiapiny. Jest to ważna informacja kliniczna, pozwalająca na elastyczne dostosowanie czasu podawania leku w schematach terapeutycznych.²

Maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny (aktywnego metabolitu) w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 35% stężenia kwetiapiny. Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy w całym zatwierdzonym zakresie dawkowania, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi wraz ze zwiększeniem dawki.³

Dystrybucja kwetiapiny

Stopień wiązania kwetiapiny z białkami osocza jest znaczący i wynosi około 83%. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz może wpływać na potencjalne interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza.⁴

Metabolizm kwetiapiny

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wykazały, że mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Oznacza to, że ponad 95% leku ulega biotransformacji w organizmie.⁵

Głównym izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest CYP3A4, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Ten sam izoenzym odpowiada również za powstawanie i dalszy metabolizm norkwetiapiny – aktywnego metabolitu kwetiapiny.⁶

W procesie eliminacji kwetiapiny główną rolę odgrywają nerki – około 73% radioaktywnej dawki wydalane jest z moczem, natomiast 21% usuwane jest z kałem.⁷

Potencjał interakcji metabolicznych

W badaniach in vitro wykazano, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Należy jednak podkreślić, że hamowanie aktywności tych enzymów obserwowano wyłącznie przy stężeniach około 5-50 razy większych niż stężenia terapeutyczne występujące u ludzi stosujących dawki 300-800 mg/dobę.⁸

Na podstawie tych danych można wnioskować, że prawdopodobieństwo wywołania przez kwetiapinę klinicznie istotnego zahamowania metabolizmu innych leków za pośrednictwem układu cytochromu P450 jest niewielkie.⁹

Badania na modelach zwierzęcych sugerowały, że kwetiapina może wykazywać potencjał indukcji enzymów cytochromu P450. Jednakże w badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności enzymów cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, co wskazuje na brak istotnego klinicznie efektu indukcyjnego.¹⁰

Eliminacja kwetiapiny

Czas półtrwania w fazie eliminacji (T_1/2) kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. Te parametry determinują częstość podawania leku i czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego.¹¹

Średnia frakcja molowa podanej dawki wydalana z moczem w postaci wolnej kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny jest niewielka i wynosi poniżej 5%, co potwierdza intensywny metabolizm leku przed jego eliminacją.<sup data-drug="Quetiapine Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 12

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami. Jest to klinicznie znacząca informacja, ponieważ eliminuje konieczność dostosowywania dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu do dorosłych pacjentów w wieku 18-65 lat. Ta istotna zmiana parametrów farmakokinetycznych powinna być uwzględniona przy ustalaniu schematu dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25%. Należy jednak zauważyć, że poszczególne wartości klirensu u tych pacjentów mieszczą się w zakresie wartości prawidłowych, co sugeruje, że niewydolność nerek ma ograniczony wpływ na farmakokinetykę kwetiapiny.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyczne. Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób ze stwierdzonym zaburzeniem czynności wątroby (w badaniach uczestniczyli pacjenci ze stabilną marskością alkoholową wątroby).¹⁶

Zmniejszenie klirensu wątrobowego prowadzi do zwiększenia stężenia kwetiapiny w osoczu. W związku z tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki leku, aby uniknąć nadmiernej ekspozycji i potencjalnych działań niepożądanych.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne z udziałem dzieci i młodzieży. Analizą objęto dane pochodzące od:

• 9 dzieci w wieku 10-12 lat
• 12 młodych pacjentów stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę

Znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu substancji macierzystej (kwetiapiny) u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) było na ogół podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów dorosłych. Zaobserwowano jednak, że wartości Cmax (maksymalne stężenie leku we krwi) u dzieci osiągały górną granicę zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁸

Istotne różnice międzygrupowe stwierdzono natomiast w przypadku parametrów farmakokinetycznych norkwetiapiny (aktywnego metabolitu). Wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) i Cmax norkwetiapiny były znacząco wyższe u młodszych pacjentów w porównaniu do dorosłych:

Powyższe dane wskazują na istotne różnice w metabolizmie kwetiapiny w zależności od wieku pacjentów, co może mieć znaczenie przy indywidualnym dostosowywaniu dawkowania u dzieci i młodzieży.¹⁹