Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina należy do grupy farmakoterapeutycznej atypowych leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, sklasyfikowanej kodem ATC: N05A H04. Jej właściwości farmakodynamiczne obejmują złożone oddziaływanie na różne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym, co determinuje jej skuteczność w leczeniu schorzeń psychotycznych i zaburzeń nastroju.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit norkwetiapina wykazują powinowactwo do wielu receptorów neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Charakteryzują się szczególnym powinowactwem do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Istotną cechą kwetiapiny, determinującą jej atypowy profil działania przeciwpsychotycznego oraz niską częstość występowania objawów pozapiramidowych, jest bardziej wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z receptorami D2.²

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny charakteryzuje się następującymi cechami:

• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Duże powinowactwo do receptorów alfa1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa2-adrenergicznych
• Co najwyżej niewielkie powinowactwo kwetiapiny do receptorów muskarynowych
• Średnie lub znaczne powinowactwo norkwetiapiny do receptorów muskarynowych, co wyjaśnia działanie przeciwcholinergiczne

³

Dodatkowe mechanizmy odpowiedzialne za działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny obejmują:

• Hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET)
• Częściowe działanie agonistyczne norkwetiapiny na receptory 5HT1A

⁴

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach farmakologicznych oceniających działanie przeciwpsychotyczne, w tym w teście odruchu unikania. Ponadto hamuje działanie agonistów dopaminy, co można określić za pomocą testów behawioralnych lub elektrofizjologicznych. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁵

W badaniach przedklinicznych oceniających ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych wykazano, że kwetiapina różni się od typowych leków przeciwpsychotycznych i ma właściwości określane jako atypowe. Charakterystyczne cechy farmakodynamiczne to:

• Brak wywoływania nadwrażliwości receptorów D2 podczas przewlekłego stosowania
• Jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• Wybiórcze hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego podczas przewlekłego stosowania
• Wywoływanie blokady depolaryzacyjnej szlaku mezolimbicznego
• Brak wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego

⁶

Co istotne, w modelach zwierzęcych, po krótkotrwałym i przewlekłym stosowaniu, kwetiapina wywołuje minimalne objawy dystonii u uwrażliwionych na haloperydol lub nieotrzymujących wcześniej leków neuroleptycznych małp z rodzaju Cebus, co potwierdza jej atypowy profil działania i niskie ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych.⁷

Skuteczność kliniczna kwetiapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

W trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych u pacjentów ze schizofrenią, z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny, nie zaobserwowano istotnych różnic między grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁸

Podobne wyniki uzyskano w badaniach kontrolowanych placebo oceniających stosowanie stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg/dobę – nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania objawów pozapiramidowych ani jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁹

Należy zauważyć, że skuteczność kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została zweryfikowana w zaślepionych badaniach klinicznych. Niemniej jednak, w otwartych badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią wykazano, że kwetiapina była skuteczna w utrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy odpowiedzieli na początkowe leczenie. Wskazuje to na pewną długoterminową skuteczność tego leku.¹⁰

Skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych oceniających zastosowanie kwetiapiny w dawkach do 800 mg/dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych (w dwóch badaniach w monoterapii i w dwóch w terapii skojarzonej z litem lub diwalproinianem), nie stwierdzono różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹¹

Skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących monoterapii kwetiapiną w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazano większą skuteczność kwetiapiny w porównaniu z placebo w redukcji objawów maniakalnych zarówno po 3, jak i po 12 tygodniach leczenia.¹²

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproeksem lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych są ograniczone do okresów 3 i 6 tygodni. Takie leczenie skojarzone było jednak dobrze tolerowane. W badaniach klinicznych wykazano efekt addycyjny po 3 tygodniach leczenia, chociaż drugie badanie kliniczne nie potwierdziło tego efektu po 6 tygodniach terapii.¹³

Średnia dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na terapię wynosiła około 600 mg/dobę, przy czym u około 85% pacjentów dawka mieściła się w zakresie od 400 do 800 mg/dobę.¹⁴

Skuteczność w leczeniu epizodów depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

W czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg wykazało znacząco większą skuteczność w porównaniu z placebo pod względem następujących punktów końcowych:

• Średnia poprawa w skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS)
• Odpowiedź terapeutyczna zdefiniowana jako co najmniej 50% poprawa punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych

¹⁵

Co istotne, nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg, co sugeruje brak zależności efektu terapeutycznego od dawki w tym zakresie.¹⁶

W przedłużonym okresie obserwacji w dwóch z powyższych badań klinicznych wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczne w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁷

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, terapia skojarzona z kwetiapiną wykazała większą skuteczność niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę stosowano w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z litem lub walproinianem.¹⁸

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym porównującym stosowanie litu w skojarzeniu z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu versus placebo w skojarzeniu z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrym stanem maniakalnym, różnica średniej poprawy w skali manii Younga (YMRS) pomiędzy grupą otrzymującą dodatkowo lit a grupą otrzymującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu. Ponadto różnica odsetków pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź definiowano jako 50% poprawę wyniku YMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo).¹⁹

W długoterminowym badaniu (trwającym do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. Zmiany nastroju zaobserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 pacjentów (26,1%) w grupie leczonej litem.²⁰

Co interesujące, nie wydaje się, aby u pacjentów odpowiadających na terapię kwetiapiną, zmiana leczenia z kwetiapiny na lit skutkowała wydłużeniem czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu z kontynuacją leczenia kwetiapiną. Sugeruje to, że u pacjentów z dobrą odpowiedzią na kwetiapinę, kontynuacja tego leczenia może być bardziej korzystna niż zmiana na monoterapię litem.²¹

Schemat dawkowania kwetiapiny

W badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdy jest podawana dwa razy na dobę, pomimo faktu, że jej okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to dane z badań z wykorzystaniem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT₂ i D₂ utrzymują się do 12 godzin po podaniu leku. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo dawek większych niż 800 mg na dobę.²²