Ogólne ostrzeżenia bezpieczeństwa związane ze stosowaniem kwetiapiny

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny należy określać indywidualnie, uwzględniając konkretne rozpoznanie pacjenta oraz zastosowaną dawkę leku. Ze względu na wielokierunkowe działanie kwetiapiny i jej zastosowanie w różnych wskazaniach, konieczne jest dostosowanie oceny bezpieczeństwa do poszczególnych przypadków klinicznych¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Stosowanie kwetiapiny nie jest zalecane u pacjentów poniżej 18. roku życia z powodu braku odpowiednich danych dotyczących bezpieczeństwa w tej populacji. Badania kliniczne wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych, u dzieci i młodzieży niektóre działania niepożądane występowały częściej. Należą do nich: zwiększenie łaknienia, wzrost stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia².

Ponadto odnotowano:

• Powikłania, które mogą mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży, w tym objawy pozapiramidowe i drażliwość
• Działanie niepożądane niewystępujące wcześniej u dorosłych – zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
• Zmiany czynności gruczołu tarczowego³

Szczególnie istotny jest fakt, że długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest również znany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny⁴.

Kontrolowane badania kliniczne z placebo wykazały, że stosowanie kwetiapiny było związane z częstszym występowaniem objawów pozapiramidowych (EPS) u dzieci i młodzieży w porównaniu z grupą placebo. Dotyczy to pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej⁵.

Ryzyko samobójstw i zachowań samobójczych

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do momentu wystąpienia wyraźnej poprawy⁶.

Doświadczenie kliniczne wskazuje na zwiększone ryzyko samobójstw we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo należy uwzględnić ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną⁷.

Należy pamiętać, że innym zaburzeniom psychicznym, w leczeniu których stosuje się kwetiapinę, również może towarzyszyć zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi. Podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy zatem stosować te same środki ostrożności, jak w przypadku pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi⁸.

Monitorowanie pacjentów z grup ryzyka

Pacjenci, u których w wywiadzie występowały zdarzenia związane z próbami samobójczymi lub ci przejawiający znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są bardziej zagrożeni występowaniem myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podlegać ścisłemu monitorowaniu podczas leczenia⁹.

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród pacjentów przyjmujących te leki w porównaniu z placebo u osób poniżej 25. roku życia¹⁰.

Leczeniu farmakologicznemu, szczególnie we wczesnej fazie terapii i po zmianie dawki, powinien towarzyszyć ścisły nadzór i monitorowanie pacjentów, w szczególności tych bardziej zagrożonych. Pacjenci (a także osoby sprawujące nad nimi opiekę) powinni zostać poinformowani o konieczności obserwacji pod kątem:

• Pogorszenia stanu klinicznego
• Pojawienia się zachowań lub myśli samobójczych
• Nietypowych zmian w zachowaniu

oraz o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie ich wystąpienia¹¹.

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%)¹².

W retrospektywnym badaniu populacyjnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszych zdarzeń związanych z samouszkodzeniami, podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi¹³.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

W trakcie stosowania kwetiapiny istnieje ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi i lipidów. Parametry metaboliczne pacjentów należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a w jego trakcie regularnie wykonywać badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian. W przypadku pogorszenia parametrów metabolicznych należy wdrożyć postępowanie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta¹⁴.

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo u dorosłych leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, kwetiapina była związana ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo¹⁵.

Stosowanie kwetiapiny może wiązać się z wystąpieniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, czemu często towarzyszy niemożność siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawią się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe¹⁶.

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet pojawić dopiero po zakończeniu leczenia¹⁷.

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie¹⁸.

Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przynajmniej przez pierwsze 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy. W takich przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia¹⁹.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego i towarzyszących mu zawrotów głowy, które, podobnie jak senność, pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać częstość urazów, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Z tego względu pacjentom należy zalecać zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnych efektów działania leku²⁰.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z:

• Rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego
• Chorobą naczyniową mózgu
• Innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego

W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego²¹.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano występowanie zespołu bezdechu sennego. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów:

• Otrzymujących jednocześnie leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy
• Z bezdechem sennym w wywiadzie
• Z czynnikami ryzyka bezdechu sennego, takimi jak nadwaga/otyłość lub płeć męska²²

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak jest danych dotyczących częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie²³.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną. Objawy kliniczne obejmują:

• Hipertermię
• Zmiany stanu psychicznego
• Sztywność mięśni
• Zaburzenia czynności układu autonomicznego
• Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

W razie wystąpienia objawów złośliwego zespołu neuroleptycznego należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie²⁴.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 x 10⁹/L). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Nie zaobserwowano wyraźnego związku z dawką leku²⁵.

Po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłoszono kilka przypadków neutropenii zakończonych zgonem. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są:

• Mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia
• Wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie

Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka²⁶.

Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów wynosi < 1,0 x 10⁹/L. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów i oznak infekcji oraz kontrolować liczbę neutrofilów (aż do momentu, gdy przekroczy ona wartość 1,5 x 10⁹/L)²⁷.

Neutropenię należy rozważyć u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy nie występują oczywiste czynniki predysponujące. Postępowanie powinno być uzależnione od stanu klinicznego pacjenta²⁸.

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy natychmiast oznaczyć liczbę krwinek białych (WBC) oraz bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie gdy nie występują czynniki predysponujące²⁹.

Działanie przeciwcholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Skutkuje to wystąpieniem działań niepożądanych związanych z działaniem przeciwcholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, jednocześnie z innymi lekami przeciwcholinergicznymi oraz w przypadku przedawkowania³⁰.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów:

• Przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym)
• Z rozpoznanym w przeszłości lub obecnie zatrzymaniem moczu
• Z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• Z niedrożnością jelit lub podobnymi chorobami
• Ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym
• Z jaskrą z wąskim kątem przesączania³¹

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem leczenia induktorem enzymów wątrobowych³².

Ważne jest, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i, jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu)³³.

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano występowanie zwiększenia masy ciała. Należy kontrolować masę ciała i stosować odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego³⁴.

Hiperglikemia

Zgłaszano rzadkie przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki zgonów. Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym³⁵.

Zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie monitorować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii³⁶.

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano:

• Zwiększenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia cholesterolu LDL
• Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu HDL

W razie zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną³⁷.

Wydłużenie odstępu QT

Podczas badań klinicznych oraz stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny a występowaniem przetrwałego wydłużenia odstępu QT. Po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu³⁸.

Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• Jednoczesnym stosowaniem innych leków wydłużających odstęp QT
• Jednoczesnym stosowaniem leków neuroleptycznych, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku
• Wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• Zastoinową niewydolnością serca
• Przerostem mięśnia sercowego
• Hipokaliemią lub hipomagnezemią³⁹

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano występowanie kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną⁴⁰.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku ze stosowaniem kwetiapiny bardzo rzadko notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP)
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Są to reakcje, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu⁴¹.

SCARs często objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów:

• Rozległa wysypka skórna, która może być swędząca lub z towarzyszącymi krostami
• Złuszczające zapalenie skóry
• Gorączka
• Limfadenopatia
• Możliwa eozynofilia lub neutrofilia

Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni po rozpoczęciu terapii kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS wystąpiły w ciągu 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W razie pojawienia się objawów wskazujących na występowanie tych ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywną metodę leczenia⁴².

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak:

• Bezsenność
• Nudności
• Bóle głowy
• Biegunka
• Wymioty
• Zawroty głowy
• Rozdrażnienie

Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej 1-2 tygodni⁴³.

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetiapina nie została zatwierdzona do leczenia psychozy związanej z otępieniem. W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem pacjentów z otępieniem, stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, wykazano około 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów⁴⁴.

Metaanaliza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo w tej samej grupie pacjentów (n=710; średnia wieku: 83 lata; grupa wiekowa: 56-99 lat), śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo⁴⁵.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku > 65 lat. Zależność ta nie była obserwowana po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z tą chorobą^{Zaburzenia połykania}

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania. Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zachłystowego zapalenia płuc⁴⁷.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano zaparcia i niedrożność jelit. Donoszono także o przypadkach zgonów pacjentów, którzy znajdowali się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i (lub) mogli nie zgłaszać objawów zaparć⁴⁸.

U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i pilne działania terapeutyczne⁴⁹.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponieważ u pacjentów stosujących te leki często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć działania zapobiegające jej wystąpieniu⁵⁰.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu, choć nie wszystkie przypadki były obciążone takimi czynnikami⁵¹.

Dodatkowe informacje o leczeniu skojarzonym

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Leczenie skojarzone było jednak dobrze tolerowane. Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu stosowania⁵².

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Może być konieczne zachowanie ostrożności przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie⁵³.

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Quetiapine Aurovitas zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”⁵⁴.

Tabletki powlekane produktu leczniczego Quetiapine Aurovitas zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego⁵⁵.