Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Imuran

Stosowanie azatiopryny (Imuran) wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń związanych z działaniem tego leku. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć zalecając pacjentowi leczenie tym lekiem. Wskazane jest przepisywanie tego produktu tylko w przypadkach, gdy możliwe jest odpowiednie monitorowanie pacjenta przez cały okres terapii.¹

Szczepienia i ryzyko związane z immunosupresją

Pacjenci przyjmujący Imuran, ze względu na jego immunosupresyjne działanie, nie powinni otrzymywać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Immunizacja takimi szczepionkami może prowadzić do rozwoju zakażenia u osób z obniżoną odpornością. Zaleca się, aby pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe organizmy przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną.²

Interakcje z rybawiryną

Nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność działania azatiopryny oraz zwiększać jej toksyczność, co stanowi istotne ryzyko dla pacjenta.³

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Podczas terapii azatiopryną konieczne jest uważne monitorowanie odpowiedzi hematologicznej pacjenta. Zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej dawki podtrzymującej, która jest wystarczająca do uzyskania odpowiedzi klinicznej.⁴

Schemat monitorowania hematologicznego powinien uwzględniać:

• W pierwszych 8 tygodniach leczenia – pełne badanie morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tygodniu, a nawet częściej przy dużych dawkach leku lub w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby⁵
• W późniejszym okresie leczenia – pełne badanie morfologii krwi co miesiąc lub przynajmniej raz na 3 miesiące⁶

Należy bezwzględnie natychmiast przerwać leczenie przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal spadać nawet po odstawieniu leku.⁷

Wszyscy pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Supresja szpiku kostnego może być odwracalna, jeśli podawanie azatiopryny zostanie wstrzymane odpowiednio wcześnie.⁸

Hepatotoksyczność

Ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne azatiopryny, podczas leczenia należy rutynowo kontrolować czynność wątroby. Częstsze kontrole są wskazane u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby lub otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym.⁹

Pacjent musi być poinformowany o konieczności natychmiastowego odstawienia azatiopryny w przypadku wystąpienia objawów żółtaczki.¹⁰

Cholestaza ciążowa

W związku z leczeniem azatiopryną sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej. W przypadku jej wystąpienia konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego dla każdej pacjentki, z rozważeniem przerwania terapii lub zmniejszenia dawki.¹¹

Deficyt S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT)

Osoby z dziedzicznym niedoborem enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) wykazują zwiększoną wrażliwość na mielosupresyjne działanie azatiopryny i są podatne na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia.¹²

Działanie mielosupresyjne może być dodatkowo nasilone przez jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność TPMT, takich jak:

• Olsalazyna
• Mesalazyna
• Sulfasalazyna¹³

Istnieją doniesienia o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) razem z innymi produktami leczniczymi cytotoksycznymi.¹⁴

Choć niektóre laboratoria oferują oznaczanie niedoboru TPMT, nie wykazano, by za pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów z ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego konieczna jest ciągła, częsta kontrola parametrów krwi obwodowej u wszystkich pacjentów.¹⁵

Pacjenci z wariantem genu NUDT15

Pacjenci z wrodzoną mutacją genu NUDT15 są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po standardowych dawkach terapeutycznych. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, szczególnie u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15.¹⁶

Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego:

• Około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej
• Około 4% u osób pochodzenia latynoskiego
• 0,2% u Europejczyków
• 0% u osób pochodzenia afrykańskiego¹⁸

  Nadwrażliwość krzyżowa

  U pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie zaleca się stosowania azatiopryny będącej jej pro-lekiem, i odwrotnie. Wyjątek stanowią sytuacje, gdy nadwrażliwość na produkt leczniczy, który ją wywołuje, została potwierdzona u pacjenta w testach alergologicznych, a wynik testu był negatywny w przypadku drugiego produktu leczniczego.¹⁹

  Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby

  U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania azatiopryny. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki oraz uważnie kontrolować odpowiedź hematologiczną.²⁰

  Zespół Lescha-Nyhana

  Ograniczone dane wskazują na brak skuteczności azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u tych pacjentów.²¹

  Mutagenność

  Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne, jednak trudno jest ustalić bezpośrednią rolę azatiopryny w rozwoju tych zmian.²²

  Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami.²³

  Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów leczonych azatiopryną z powodu różnych zaburzeń.²⁴

  Rakotwórczość i ryzyko nowotworów złośliwych

  U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym azatioprynę, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza:

  • Nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych)
  • Mięsaków (Kaposiego i non-Kasposi)
  • Raka szyjki macicy in situ²⁵

  Zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może prowadzić do częściowej regresji zaburzenia limfoproliferacyjnego.²⁶

  Należy zachować szczególną ostrożność stosując schemat leczenia zawierający kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych (w tym tiopuryny), ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, z których niektóre prowadziły do zgonów. Połączenie jednocześnie podawanych produktów leczniczych immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV).²⁷

  Pacjenci otrzymujący kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych mogą być narażeni na zwiększoną immunosupresję, dlatego takie leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem najmniejszych skutecznych dawek.²⁸

  U wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV. Pacjenci powinni nosić odzież chroniącą skórę oraz stosować kremy o wysokim współczynniku ochrony.²⁹

  Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy

  Zgłaszano przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania azatiopryny w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami TNF lub innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Chociaż większość zgłoszonych przypadków wystąpiła u pacjentów z zapalną chorobą jelit (IBD), zdarzały się również przypadki poza tą populacją.³⁰

  Zespół aktywacji makrofagów (MAS)

  Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może rozwinąć się u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD). Stosowanie azatiopryny może być związane ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu.³¹

  W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia MAS należy:

  1. Jak najszybciej rozpocząć ocenę i leczenie tego stanu
  2. Przerwać leczenie azatiopryną³²

  Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, zwłaszcza wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.³³

  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – niedobór kwasu nikotynowego

  Podawanie analogów puryny, w tym azatiopryny i merkaptopuryny, może wpływać na szlak niacyny, co może prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano kilka takich przypadków podczas stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).³⁴

  Należy rozważyć rozpoznanie pelagry u pacjenta, u którego występują:

  • Miejscowa wysypka barwnikowa (zapalenie skóry)
  • Zapalenie żołądka i jelit (biegunka)
  • Deficyty neurologiczne, w tym zaburzenie funkcji poznawczych (demencja)³⁵

  W przypadku rozpoznania pelagry należy rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny.³⁶

  Zakażenia wirusowe

  Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca

  Stosowanie produktów leczniczych immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV).³⁷ Należy zachować szczególną ostrożność w następujących przypadkach:

  • Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego lekarz powinien ustalić, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Do ustalenia wcześniejszej ekspozycji przydatne mogą być badania serologiczne.³⁸
  • Pacjenci, którzy nigdy nie byli narażeni na VZV, powinni unikać kontaktu z osobami z ospą wietrzną lub półpaścem.³⁹
  • Jeśli pacjent był narażony na VZV, należy go otoczyć szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się ospy wietrznej lub półpaśca. Należy rozważyć bierną immunizację przez podanie immunoglobuliny (Varicella Zoster Immunoglobulin, VZIG).⁴⁰
  • Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie przeciwwirusowe i wspomagające.⁴¹

  Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)

  Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML), zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, była zgłaszana u pacjentów otrzymujących azatioprynę jednocześnie z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi.⁴² W przypadku wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy:

  1. Przerwać leczenie immunosupresyjne
  2. Podjąć odpowiednie działania diagnostyczne w celu ustalenia rozpoznania⁴³

  Wirusowe zapalenie wątroby typu B

  Osoby będące nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B [definiowane jako pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przez ponad sześć miesięcy] lub pacjenci z udokumentowanym wcześniejszym zakażaniem wirusem HBV, którzy otrzymują produkty lecznicze immunosupresyjne, znajdują się w grupie ryzyka reaktywacji replikacji wirusa HBV.⁴⁴

  Należy uwzględnić lokalne wytyczne dotyczące postępowania u tych pacjentów, w tym leczenie profilaktyczne doustnymi produktami leczniczymi przeciw HBV.⁴⁵

  Leki zwiotczające

  Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak:

  • Atrakurium
  • Rokuronium
  • Cisatrakurium
  • Suksametonium (znany również jako sukcynylocholina)⁴⁶

  Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien być poinformowany o tym, że pacjent przyjmuje azatioprynę.⁴⁷

  Laktoza

  Produkt leczniczy Imuran zawiera laktozę jednowodną (25 mg tabletki zawierają 37 mg laktozy jednowodnej, a 50 mg tabletki zawierają 74 mg laktozy jednowodnej).⁴⁸ Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁹