Profil bezpieczeństwa leku Imuran (azatiopryna)

Lek Imuran zawierający substancję czynną azatioprynę dostępny jest w postaci tabletek powlekanych 25 mg i 50 mg. Profil bezpieczeństwa tego produktu leczniczego obejmuje szereg działań niepożądanych, które mogą różnić się częstością występowania w zależności od wskazania terapeutycznego.¹

Najważniejsze działania niepożądane

Do najpoważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem azatiopryny należą:

• Zahamowanie czynności szpiku kostnego – manifestujące się najczęściej jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość
• Zakażenia – wirusowe, grzybicze i bakteryjne
• Uszkodzenie wątroby – mogące zagrażać życiu
• Reakcje nadwrażliwości – w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka

²

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Częstość występowania działań niepożądanych klasyfikuje się według następujących kategorii:

• Bardzo często: ≥ 1/10 pacjentów
• Często: ≥ 1/100 do <1/10 pacjentów
• Niezbyt często: ≥ 1/1000 do <1/100 pacjentów
• Rzadko: ≥ 1/10 000 do <1/1000 pacjentów
• Bardzo rzadko: <1/10 000 pacjentów
• Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

³

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Pacjenci otrzymujący azatioprynę, szczególnie w skojarzeniu z kortykosteroidami, wykazują zwiększoną podatność na zakażenia. Obserwowano zakażenia:

• Wirusowe – w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca (VZV) i wirusem zapalenia wątroby typu B
• Grzybicze – mogą mieć ciężki i atypowy przebieg
• Bakteryjne – często o nietypowym obrazie klinicznym

⁴

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jest to ciężka, często śmiertelna choroba ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Nowotwory

Rzadko zgłaszano przypadki rozwoju nowotworów u pacjentów leczonych azatiopryną. Wśród nich obserwowano:

• Zaburzenia limfoproliferacyjne
• Nowotwory skóry – zarówno czerniaki jak i nowotwory nieczerniakowe
• Mięsaki – w tym mięsak Kaposiego
• Rak szyjki macicy in situ
• Ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja – niektóre przypadki związane były z aberracjami chromosomalnymi

⁶

Z nieznaną częstością występuje hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy – rzadki, ale wysoce agresywny nowotwór układu limfatycznego.⁷

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Azatiopryna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego zależne od dawki, zwykle przemijające. Najczęściej objawia się ono jako leukopenia, ale może również wystąpić niedokrwistość i małopłytkowość. W rzadkich przypadkach może dojść do agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej. Szczególnie narażeni są pacjenci:

• Z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT)
• Z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
• Otrzymujący jednocześnie allopurynol bez odpowiedniej redukcji dawki azatiopryny

⁸

Podczas stosowania azatiopryny obserwowano odwracalny wzrost średniej objętości krwinek czerwonych i zawartości hemoglobiny w erytrocytach. Notowano także megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko.⁹

Zaburzenia układu immunologicznego

Opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości po podaniu azatiopryny. Indywidualne reakcje nadwrażliwości mogą objawiać się jako zespół kliniczny obejmujący:

• Ogólne złe samopoczucie
• Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego
• Nudności, wymioty, biegunkę
• Gorączkę, dreszcze
• Wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty
• Zapalenie naczyń
• Bóle mięśni i stawów
• Niedociśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek
• Zaburzenia czynności wątroby i zastój żółci

¹⁰

W większości przypadków natychmiastowe odstawienie leku oraz wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powoduje ustąpienie objawów. Bardzo rzadko odnotowano przypadki zakończone zgonem, zazwyczaj przy współistnieniu innych ciężkich chorób.¹¹

Bardzo rzadko występują ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.¹²

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności mogą wystąpić u niektórych pacjentów po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach, jednakże taki sposób podawania może zmniejszać wchłanianie substancji czynnej, co może wpływać na skuteczność leczenia.¹³

U pacjentów po przeszczepieniu narządów odnotowano przypadki ciężkich powikłań żołądkowo-jelitowych, w tym:

• Zapalenie jelita grubego
• Zapalenie uchyłków
• Perforacja jelit

Etiologia tych powikłań pozostaje niejasna, mogą być one związane ze stosowaniem dużych dawek kortykosteroidów.¹⁴

U pacjentów z chorobą zapalną jelit leczonych azatiopryną odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu leku. Należy mieć na uwadze możliwość zaostrzenia objawów choroby przez produkt leczniczy.¹⁵

Zapalenie trzustki obserwowano u niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną, szczególnie po przeszczepieniu nerki oraz u pacjentów z zapalną chorobą jelit.¹⁶

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

W nielicznych przypadkach obserwowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle ustępowały po odstawieniu leku. Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości.¹⁷

Rzadko, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów długotrwale stosujących azatioprynę, odnotowano przypadki zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby. Zmiany histologiczne mogą obejmować:

• Poszerzenie zatok naczyniowych
• Obecność licznych jamek z krwią
• Chorobę zarostową żył wątrobowych
• Guzkowy przerost regeneracyjny wątroby

W niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub trwałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby.¹⁸

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi lekami immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia.¹⁹

Z nieznaną częstością występują: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a) oraz nadwrażliwość na światło.²⁰

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są takie same jak u osób dorosłych.²¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²²