Właściwości farmakokinetyczne azatiopryny

Azatiopryna, dostępna w postaci tabletek powlekanych 25 mg i 50 mg (Imuran), podlega złożonym procesom farmakokinetycznym, które warunkują jej działanie terapeutyczne oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie azatiopryny

Azatiopryna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone dla 6-merkaptopuryny (6-MP), głównego metabolitu azatiopryny, wykazały, że średnia względna dostępność biologiczna 6-MP jest około 26% mniejsza po podaniu z pokarmem i mlekiem w porównaniu do przyjmowania na czczo po nocnym poszczeniu.²

Szczególnie istotna jest obserwacja, że 6-MP nie wykazuje stabilności w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej, co prowadzi do 30% rozkładu substancji w ciągu zaledwie 30 minut. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie azatiopryny z posiłkiem lub na pusty żołądek, jednak pacjenci powinni konsekwentnie stosować jedną wybraną metodę przyjmowania leku. Należy unikać przyjmowania dawki z mlekiem lub produktami mlecznymi.³

Dystrybucja i osiąganie stężeń maksymalnych

Badania z użyciem azatiopryny znakowanej izotopem 35S wykazały, że maksymalna radioaktywność w osoczu występuje po 1-2 godzinach od podania doustnego i następnie zmniejsza się z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin. Należy podkreślić, że wartość ta nie stanowi bezpośredniego oszacowania okresu półtrwania samej azatiopryny, lecz odzwierciedla eliminację zarówno azatiopryny, jak i jej metabolitów zawierających [35S] z osocza.⁴

W wyniku szybkiego i intensywnego metabolizmu azatiopryny, jedynie niewielki ułamek radioaktywności mierzonej w osoczu stanowi niezmetabolizowana postać leku. Badania określające stężenie azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu po dożylnym podaniu azatiopryny wykazały, że średni okres półtrwania (t1/2) w osoczu dla azatiopryny wynosi 6-28 minut, natomiast średni t1/2 dla 6-merkaptopuryny mieści się w zakresie 38-114 minut po dożylnym podaniu leku.⁵

Metabolizm azatiopryny

Azatiopryna podlega złożonemu procesowi metabolizmu. Głównie wydalana jest w postaci kwasu 6-tiomoczowego z moczem. W moczu wykryto również 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol, który jest produktem wydalania w niewielkim stopniu. Dane te wskazują, że azatiopryna ulega rozszczepieniu w wyniku substytucji nukleofilowej do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5, co prowadzi do wytworzenia 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo) imidazolu.⁶

Niewielka część leku może ulegać rozszczepieniu między atomem siarki a pierścieniem purynowym. Co istotne, jedynie znikoma ilość podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej z moczem.⁷

Rola S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT)

Kluczową rolę w metabolizmie azatiopryny odgrywa enzym S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT). Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia w erytrocytach nukleotydu tioguaniny (pochodnej 6-MP), co prowadzi do większego zmniejszenia liczby białych krwinek i neutrofilów. U osób z niedoborem TPMT stwierdza się bardzo wysokie stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny.⁸

Badanie genotypu może określić wzór alleli pacjenta. Obecnie trzy allele — TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C — występują u około 95% osób ze zmniejszoną aktywnością TPMT. W populacji ogólnej:⁹

• Około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT i niewielką lub niewykrywalną aktywność enzymu¹⁰
• Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel TPMT (niedobór heterozygotyczny), co skutkuje małą lub umiarkowaną aktywnością TPMT¹¹
• 90% osób posiada dwa funkcjonalne allele i wykazuje prawidłową aktywność TPMT¹²
• Może również istnieć grupa około 2% osób z bardzo dużą aktywnością TPMT¹³

Testowanie fenotypu, które określa poziom nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych, może dostarczyć istotnych informacji klinicznych pomocnych w indywidualizacji terapii.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach szczególnych

Dzieci z nadwagą

W amerykańskim badaniu klinicznym obejmującym 18 dzieci w wieku 3-14 lat, podzielonych na dwie równe grupy według stosunku wagi do wzrostu (powyżej lub poniżej 75. percentyla), oceniano farmakokinetykę 6-MP. Wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie obliczono na podstawie powierzchni ciała. Wykazano, że średnia wartość AUC (0-∞) 6-MP w grupie powyżej 75. percentyla była 2,4 razy mniejsza niż w grupie poniżej 75. percentyla.¹⁵

Z uwagi na te obserwacje, dzieci z nadwagą mogą wymagać dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania. Zalecane jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie w tej grupie pacjentów.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Badania z zastosowaniem azatiopryny nie wykazały, aby farmakokinetyka 6-MP różniła się istotnie u pacjentów z mocznicą w porównaniu do pacjentów po przeszczepie nerki. Jednak ze względu na ograniczoną wiedzę dotyczącą aktywnych metabolitów azatiopryny w warunkach zaburzenia czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u tych pacjentów.¹⁷

Warto podkreślić, że azatiopryna i/lub jej metabolity są usuwane metodą hemodializy. Ośmiogodzinna sesja dializacyjna usuwa około 45% radioaktywnych metabolitów.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Przeprowadzono badanie z zastosowaniem azatiopryny w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki: bez choroby wątroby, z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) oraz z zaburzeniem czynności wątroby i marskością. Wyniki badania wskazują na istotne różnice w farmakokinetyce:¹⁹

• U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (bez marskości) ekspozycja na 6-merkaptopurynę była 1,6 razy większa w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby²⁰
• U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością ekspozycja na 6-merkaptopurynę była aż 6 razy większa w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby²¹

W związku z tymi obserwacjami, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawek azatiopryny.²²

Kluczowe aspekty farmakokinetyki azatiopryny