niedobór TPMT
Niedobór TPMT (tiopurynometylotransferazy) to genetycznie uwarunkowany stan, w którym organizm wytwarza zbyt małą ilość enzymu TPMT, odpowiedzialnego za metabolizm leków tiopurynowych, takich jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna czy tioguanina. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w detoksykacji tych leków, a jego niedobór może prowadzić do kumulacji toksycznych metabolitów w organizmie.
Częstość występowania niedoboru TPMT różni się w zależności od populacji – około 0,3% osób ma całkowity niedobór, zaś 10% charakteryzuje się częściowym niedoborem enzymu. Stan ten ma charakter dziedziczny i występuje w układzie autosomalnym recesywnym. Zidentyfikowano ponad 30 wariantów genetycznych wpływających na aktywność TPMT.
Klinicznie niedobór TPMT ma istotne znaczenie podczas leczenia lekami tiopurynowymi, które są stosowane w chorobach autoimmunologicznych, zapalnych chorobach jelit czy białaczkach. U pacjentów z niedoborem enzymu standardowe dawki tych leków mogą prowadzić do ciężkiej mielosupresji, leukopeii, trombocytopenii, anemii, zwiększonej podatności na infekcje, a nawet zagrażającej życiu pancytopenii.
Diagnostyka niedoboru TPMT obejmuje pomiar aktywności enzymu we krwi obwodowej lub analizę genetyczną wykrywającą polimorfizmy genu TPMT. Badania te zaleca się wykonać przed rozpoczęciem terapii lekami tiopurynowymi. U pacjentów z potwierdzonym niedoborem stosuje się znacznie zmniejszone dawki leków (nawet o 90% w przypadku całkowitego niedoboru) lub całkowicie rezygnuje z terapii tiopurynami.
Powiązane wpisy
- Leksykon substancji czynnych
Merkaptopuryna – Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Merkaptopuryna jest lekiem cytotoksycznym wymagającym rozpoczęcia terapii w warunkach szpitalnych lub specjalistycznych poradniach pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza. Jej działanie mielosupresyjne prowadzi do zahamowania czynności szpiku kostnego, manifestującego się leukopenią, trombocytopenią i rzadziej niedokrwistością. W fazie indukcji remisji konieczne jest codzienne monitorowanie morfologii krwi, a w trakcie leczenia podtrzymującego częstotliwość kontroli hematologicznych powinna być dostosowana do stanu klinicznego pacjenta. W przypadku znacznego spadku leukocytów i płytek należy natychmiast przerwać terapię, gdyż mielosupresja może postępować po odstawieniu leku. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wrodzonym niedoborem enzymu TPMT, u których zaleca się redukcję dawki do 25% standardowej, aby uniknąć gwałtownego zahamowania czynności szpiku. Ponadto, jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT (olsalazyna, mesalazyna, sulfasalazyna) zwiększa ryzyko mielosupresji.
AlAT, antybiotykoterapia profilaktyczna, AspAT, bilirubina, hepatotoksyczność, hiperurykemia, indukcja remisji, kwas moczowy, lek cytotoksyczny, leukocyty, leukopenia, merkaptopuryna, metylotransferaza tiopurynowa, mielosupresja, morfologia krwi, nefropatia moczanowa, niedobór laktazy, niedobór TPMT, niedokrwistość, nietolerancja galaktozy, oporność krzyżowa, ostra białaczka szpikowa, płytki krwi, substancja cytotoksyczna, szpik kostny, tioguanina, trombocytopenia, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, żółtaczka - Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Lanvis
Tioguanina jest cytotoksycznym lekiem stosowanym wyłącznie pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza, ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych, w tym toksycznego uszkodzenia wątroby i mielosupresji. Szczególnie niezalecane jest stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów w trakcie i do co najmniej 3 miesięcy po zakończeniu terapii. Tioguanina nie powinna być stosowana w długotrwałych schematach leczenia podtrzymującego z uwagi na wysokie ryzyko uszkodzenia śródbłonka naczyń wątroby, manifestującego się zespołem zamknięcia żył wątrobowych (hiperbilirubinemia, hepatomegalia, wodobrzusze) oraz objawami nadciśnienia wrotnego (splenomegalia, małopłytkowość, żylaki przełyku). W badaniach histopatologicznych obserwuje się stwardnienie wątrobowo-wrotne, guzowaty rozrost regeneracyjny, peliosis hepatis oraz włóknienie okołowrotne. W przypadku pojawienia się objawów toksycznego uszkodzenia wątroby konieczne jest natychmiastowe odstawienie leku, co może prowadzić do odwracalności zmian.
choroba Leśniowskiego-Crohna, choroba reumatyczna, choroba zapalna jelit, depresja szpiku kostnego, działanie mielosupresyjne, guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby, hepatomegalia, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemia, immunosupresja, lek cytostatyczny, leukocytopenia, leukopenia, łysienie, małopłytkowość, mesalazyna, mutacja NUDT15, nadciśnienie wrotne, neutropenia, niedobór TPMT, niedokrwistość, olsalazyna, ostra białaczka limfoblastyczna, peliosis hepatis, retencja płynów, S-metylotransferaza tiopuryny, splenomegalia, środek cytotoksyczny, stwardnienie wątrobowo-wrotne, sulfasalazyna, szczepionka zawierająca żywe drobnoustroje, tioguanina, toksyczne uszkodzenie wątroby, uszkodzenie śródbłonka naczyń, włóknienie okołowrotne wątroby, wodobrzusze, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zespół zamknięcia żył wątrobowych, żylaki przełyku - Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Imuran 50 mg
Azatiopryna (lek Imuran) jest dostępna w formie tabletek powlekanych (25 mg lub 50 mg) i może być podawana doustnie lub dożylnie (tylko gdy podanie doustne jest niemożliwe). Dawkowanie różni się w zależności od wskazania klinicznego: w immunosupresji po przeszczepach dawka początkowa wynosi do 5 mg/kg mc./dobę, a dawka podtrzymująca 1-4 mg/kg mc./dobę, z koniecznością ciągłego stosowania. W innych wskazaniach początkowo stosuje się 1-3 mg/kg mc./dobę, a dawkę podtrzymującą dostosowuje się w zakresie <1-3 mg/kg mc./dobę, uwzględniając odpowiedź kliniczną i tolerancję hematologiczną. U pacjentów z chorobami zapalnymi jelit leczenie powinno trwać co najmniej 12 miesięcy, a efekt terapeutyczny może pojawić się po 3-4 miesiącach. Dzieci stosuje się dawkowanie analogiczne do dorosłych, z uwzględnieniem wyższych dawek u dzieci z nadwagą. U osób starszych oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby zaleca się ostrożność, monitorowanie funkcji narządów i ewentualne zmniejszenie dawki ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności.
allopurynol, azatiopryna, choroba zapalna jelit, dawka podtrzymująca, gen NUDT15, genotypowanie, inhibitor oksydazy ksantynowej, leczenie immunosupresyjne, morfologia krwi, niedobór TPMT, odrzucenie przeszczepu, podanie dożylne, przeszczepienie narządów, S-metylotransferaza tiopuryny, tabletka powlekana, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Imuran 25 mg
Azatiopryna, po podaniu doustnym, wykazuje dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego, jednak jej biodostępność jest o około 26% niższa przy podaniu z pokarmem i mlekiem w porównaniu do podania na czczo, co jest związane z rozkładem 6-merkaptopuryny (6-MP) przez oksydazę ksantynową w mleku. Maksymalne stężenie radioaktywności w osoczu po podaniu azatiopryny znakowanej izotopem 35S osiągane jest po 1-2 godzinach, a okres półtrwania wynosi 4-6 godzin, choć okres półtrwania samej azatiopryny jest krótszy (6-28 minut), a 6-MP wynosi 38-114 minut. Metabolizm azatiopryny prowadzi do powstania kwasu 6-tiomoczowego i innych metabolitów, z minimalnym wydalaniem leku w formie niezmienionej. Kluczową rolę w metabolizmie odgrywa enzym S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT), którego aktywność wpływa na stężenia cytotoksycznych nukleotydów tioguaniny i ryzyko mielosupresji. Genotypowanie TPMT pozwala na identyfikację pacjentów z niedoborem enzymu, co ma istotne znaczenie kliniczne.
- Leksykon leków
Dawkowanie i sposób podawania – Imuran 25 mg
Azatiopryna (Imuran) jest lekiem immunosupresyjnym dostępnym w tabletkach powlekanych o dawkach 25 mg i 50 mg, stosowanym w różnych wskazaniach, w tym po przeszczepieniu narządów oraz w chorobach zapalnych jelit. Dawkowanie jest indywidualizowane, zależne od masy ciała i wskazania klinicznego. W transplantologii dawka początkowa wynosi do 5 mg/kg mc./dobę, a dawka podtrzymująca 1-4 mg/kg mc./dobę, z koniecznością stałego podawania leku. W innych wskazaniach dawka początkowa to 1-3 mg/kg mc./dobę, a podtrzymująca od <1 do 3 mg/kg mc./dobę. U dzieci i młodzieży dawkowanie jest analogiczne do dorosłych, z uwzględnieniem szczególnej ostrożności u pacjentów z nadwagą. Leczenie w chorobach zapalnych jelit powinno trwać co najmniej 12 miesięcy, a odpowiedź terapeutyczna może pojawić się po 3-4 miesiącach. W przypadku braku poprawy po 3 miesiącach zaleca się rozważenie przerwania terapii.
azatiopryna, choroba zapalna jelit, działanie niepożądane zależne od dawki, genotypowanie, inhibitor oksydazy ksantynowej, lek immunosupresyjny, mutacja genu NUDT15, niedobór heterozygotyczny, niedobór homozygotyczny, niedobór TPMT, odrzucenie przeszczepu, parametry morfologiczne krwi, przeszczepienie narządów, tabletka powlekana, toksyczność azatiopryny, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby