Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Lanvis

Tioguanina jest aktywnym środkiem cytotoksycznym, który powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w podawaniu leków cytostatycznych. Zastosowanie tego produktu leczniczego wymaga ścisłego przestrzegania określonych zasad bezpieczeństwa i wdrożenia odpowiednich środków ostrożności.¹

Immunizacja podczas terapii tioguaniną

U pacjentów leczonych tioguaniną nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z uwagi na ryzyko potencjalnego wywołania infekcji u osób w stanie immunosupresji. Nawet pacjentom będącym w remisji nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przed upływem co najmniej 3 miesięcy od zakończenia chemioterapii.²

Wpływ na wątrobę – kluczowe ograniczenia stosowania

Tioguaniny nie należy stosować w trakcie leczenia podtrzymującego lub w innych schematach długotrwałego ciągłego leczenia ze względu na wysokie ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby, określanego jako uszkodzenie śródbłonka naczyń.³

Toksyczne uszkodzenie wątroby obserwowano u znaczącego odsetka pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali tioguaninę jako element leczenia podtrzymującego ostrej białaczki limfoblastycznej, jak również w innych przypadkach ciągłego leczenia tym preparatem. Istotnym czynnikiem ryzyka jest płeć męska, u której hepatotoksyczność występuje zdecydowanie częściej.⁴

Objawy toksycznego uszkodzenia wątroby

Toksyczne uszkodzenie wątroby wywołane tioguaniną może manifestować się w dwojaki sposób:

• Objawy kliniczne zespołu zamknięcia żył wątrobowych, które obejmują: hiperbilirubinemię, tkliwą hepatomegalię, wzrost masy ciała z powodu retencji płynów oraz wodobrzusze⁵
• Objawy nadciśnienia wrotnego, takie jak: splenomegalia, małopłytkowość i żylaki przełyku⁶

Zmiany histologiczne związane z hepatotoksycznością

W przebiegu toksycznego uszkodzenia wątroby wywołanego tioguaniną obserwuje się charakterystyczne zmiany histopatologiczne, które obejmują:

• Stwardnienie wątrobowo-wrotne
• Guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby
• Zmiany o typie peliosis hepatis
• Włóknienie okołowrotne wątroby⁷

W przypadku pojawienia się oznak toksycznego uszkodzenia wątroby należy natychmiast przerwać stosowanie tioguaniny. W literaturze medycznej raportowano przypadki odwracalności objawów przedmiotowych i podmiotowych po odstawieniu leku.⁸

Monitorowanie pacjentów podczas terapii

Pacjenci przyjmujący tioguaninę wymagają ścisłego monitorowania klinicznego, które powinno obejmować:

1. Regularne badania liczby krwinek – należy je wykonywać systematycznie przez cały okres leczenia
2. Cotygodniowe badania parametrów czynności wątroby⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na wczesne wykładniki toksycznego uszkodzenia wątroby, które obejmują objawy nadciśnienia wrotnego, takie jak małopłytkowość nieproporcjonalna do neutropenii oraz splenomegalia. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych może towarzyszyć toksycznemu uszkodzeniu wątroby, jednak nie zawsze jest obecna.¹⁰

Wpływ na parametry hematologiczne

Leczenie tioguaniną wiąże się z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, które prowadzi przede wszystkim do leukopenii i małopłytkowości. Rzadziej obserwuje się występowanie niedokrwistości.¹¹

Istotną informacją dla klinicysty jest fakt, że zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zwykle łatwo odwracalne w przypadku odpowiednio wczesnego zaprzestania podawania tioguaniny.¹²

Niedobór S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT)

Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu TPMT (S-metylotransferazy tiopuryny) mogą wykazywać wyjątkową wrażliwość na mielosupresyjne działanie tioguaniny. U tych osób obserwuje się szybkie wystąpienie depresji szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia tym lekiem.¹³

Działanie mielosupresyjne może zostać nasilone poprzez jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność enzymu TPMT, takich jak:

• Olsalazyna – stosowana w chorobach zapalnych jelit
• Mesalazyna – stosowana w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna
• Sulfasalazyna – stosowana w chorobach zapalnych jelit oraz niektórych chorobach reumatycznych¹⁴

Obecnie dostępne są testy laboratoryjne pozwalające na wykrycie niedoboru TPMT, jednak należy pamiętać, że badania te nie zapewniają pełnej identyfikacji wszystkich pacjentów z ryzykiem wystąpienia ciężkiej toksyczności. Z tego powodu niezbędna jest dokładna kontrola parametrów morfologii krwi, niezależnie od wyników badań w kierunku niedoboru TPMT.¹⁵

Mutacja NUDT15

U pacjentów z dziedziczną mutacją genu NUDT15 istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich działań toksycznych podczas stosowania tiopuryn. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to leukopenia oraz łysienie, nawet przy zastosowaniu konwencjonalnych dawek leku. Pacjenci z tą mutacją zazwyczaj wymagają znaczącej redukcji dawki tioguaniny.¹⁶

Szczególnie wysokie ryzyko występuje u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, co wynika ze zwiększonej częstości występowania tej mutacji w tej populacji. Na chwilę obecną nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z niedoborem heterozygotycznym ani homozygotycznym.¹⁷

Przed rozpoczęciem leczenia tiopuryną zaleca się rozważenie wykonania testów genetycznych i fenotypowania wariantów genu NUDT15 u wszystkich pacjentów, w tym również u dzieci i młodzieży. Szczególnie istotne jest to w przypadku pacjentów rasy azjatyckiej, ze względu na wyżej wspomniane ryzyko. Działanie to ma na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia ciężkiej leukocytopenii i łysienia związanych z leczeniem tioguaniną.¹⁸