Właściwości farmakokinetyczne
Lanvis 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Lanvis

Lek Lanvis, zawierający jako substancję czynną tioguaninę w dawce 40 mg, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych parametrów farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Badania z zastosowaniem radioaktywnie znakowanej tioguaniny wykazały, że po podaniu doustnym maksymalna radioaktywność we krwi pojawia się po 8-10 godzinach, a następnie obserwuje się jej stopniowe zmniejszanie. Dalsze analizy prowadzone przy użyciu techniki HPLC potwierdziły, że 6-tioguanina jest główną tiopuryną obecną w organizmie przez co najmniej pierwsze 8 godzin po podaniu dożylnym.²

Po podaniu dożylnym w dawce 1-1,2 g 6-tioguaniny/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenia w osoczu osiągają wartości 61-118 nmol/ml. Eliminacja tioguaniny z osocza przebiega zgodnie z modelem dwukompartmentowym, charakteryzującym się dwuwykładniczym przebiegiem z okresami półtrwania: początkowym wynoszącym 3 godziny oraz końcowym – 5,9 godziny.³

W przypadku podania doustnego dawki 100 mg/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenie w osoczu mierzone metodą HPLC występuje po 2-4 godzinach i mieści się w zakresie 0,03-0,94 nmol/ml. Należy zwrócić uwagę, że stężenia te mogą być mniejsze w dwóch sytuacjach: przy jednoczesnym przyjmowaniu pokarmu lub w przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu leku.⁴

Dystrybucja

Dostępne dane naukowe dotyczące dystrybucji tioguaniny u ludzi są ograniczone. Wiadomo jednak, że tioguanina przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego po ciągłej infuzji dożylnej w dawkach 20 mg/m²/godz. prowadzonej przez 24 godziny u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Ta zdolność do penetracji bariery krew-mózg może mieć istotne znaczenie kliniczne w leczeniu nowotworów układu nerwowego.⁵

Metabolizm

Tioguanina podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Za jej przemiany odpowiadają cztery główne enzymy:⁶

• Fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HG-PRT) – przekształca tioguaninę w tio-guanozynomonofosforan (6-TGMP), który następnie podlega dalszym przemianom pod wpływem kinaz proteinowych do związków aktywnych – nukleotydów tioguaniny (6-TGN).⁷
• TPMT (metylotransferaza tiopurynowa) – odpowiada za przekształcenie tioguaniny w 6-metylotioguaninę (6-MTG), który jest metabolitem nieaktywnym, oraz 6-TGMP w 6-metylo-TGMP (także metabolit nieaktywny).⁸
• Oksydaza ksantynowa (XDH lub XO) – uczestniczy w przekształcaniu tioguaniny w nieaktywne metabolity.⁹
• Oksydaza aldehydowa (AO) – podobnie jak oksydaza ksantynowa, przekształca tioguaninę w nieaktywne metabolity.¹⁰

Dodatkowo, tioguanina podlega deaminacji przez deaminazę guaniny (GDA) do formy 6-tioksantyny (6-TX), która następnie staje się substratem dla tworzenia kwasu 6-tiomoczowego (6-TUA) w reakcji katalizowanej przez XDH.¹¹

Polimorfizm genetyczny a farmakokinetyka tioguaniny

Wariant NUDT15 R139C

Badania naukowe wykazały istnienie silnej zależności między wariantem genu NUDT15 (NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys], określanym również jako NUDT15 R139C [rs116855232]), a toksycznością tiopuryn. Wariant ten powoduje utratę funkcji enzymu NUDT15, co prowadzi do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, takich jak leukopenia i łysienie.^{T [p.Arg139Cys] (określanym też jako NUDT15 R139C [rs116855232]), który, jak się uważa, powoduje utratę funkcji enzymu NUDT15, a działaniami toksycznymi tiopuryny, takimi, jak leukopenia i łysienie.”>12}

Częstość występowania wariantu NUDT15 c.415C>T różni się znacząco w zależności od grupy etnicznej, co przedstawiono w poniższej tabeli:^{T jest zmienna w różnych populacjach etnicznych i wynosi 9,8% w populacji wschodnioazjatyckiej, 3,9% w populacji latynoamerykańskiej, 0,2% w populacji europejskiej i 0,0% w populacji afrykańskiej, co wskazuje na zwiększone ryzyko u pacjentów rasy azjatyckiej.”>13}

Powyższe dane wskazują na znacznie zwiększone ryzyko toksyczności tiopuryny u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. U pacjentów z homozygotycznym wariantem NUDT15 (allele ryzyka T) występuje istotnie większe ryzyko działań toksycznych w porównaniu z homozygotami C.¹⁴

Implikacje kliniczne polimorfizmu genetycznego

Zmniejszenie dawek tioguaniny u pacjentów z wariantem NUDT15 może istotnie zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia tiopuryną zaleca się przeprowadzenie analizy genotypu w celu określenia genotypu NUDT15 u wszystkich pacjentów, w tym także u dzieci i młodzieży.¹⁵

Lekarz prowadzący powinien określić, czy konieczne jest zmniejszenie dawki, opierając się na reakcji pacjenta na leczenie oraz jego profilu genetycznym. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wariantami zarówno genu NUDT15, jak i TPMT, ponieważ wykazują oni znacznie gorszą tolerancję tiopuryn w porównaniu z pacjentami posiadającymi allele ryzyka tylko w jednym z tych dwóch genów.¹⁶

Na uwagę zasługuje fakt, że dokładny mechanizm toksycznego działania puryn, związanego z genem NUDT15, nie został jeszcze w pełni poznany i wymaga dalszych badań.¹⁷