Właściwości farmakokinetyczne
Imuran 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Imuran

Charakterystyka farmakokinetyczna azatiopryny (substancji czynnej leku Imuran) obejmuje kompleksowe procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które zostały szczegółowo przebadane. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Azatiopryna po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Przeprowadzone badania farmakokinetyczne na 6-merkaptopurynie (6-MP), które są odpowiednie również dla azatiopryny, wykazały, że średnia względna biodostępność 6-MP była około 26% niższa po podaniu z pokarmem i mlekiem w porównaniu do podania na czczo.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki jest niestabilność 6-MP w mleku, co wynika z obecności oksydazy ksantynowej, prowadzącej do około 30% rozkładu substancji w ciągu zaledwie 30 minut. Z tego powodu azatioprynę należy przyjmować konsekwentnie albo z posiłkiem, albo na pusty żołądek, unikając równoczesnego spożycia z mlekiem lub produktami mlecznymi.³

Czas działania i stężenia w osoczu

Badania z wykorzystaniem azatiopryny znakowanej izotopem 35S wykazały, że maksymalne stężenie radioaktywności w osoczu osiągane jest po 1-2 godzinach od podania doustnego. Następnie obserwuje się spadek stężenia z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin. Należy jednak podkreślić, że wartość ta nie odzwierciedla bezpośrednio okresu półtrwania samej azatiopryny, lecz raczej tempo eliminacji azatiopryny i jej metabolitów zawierających znacznik [35S] z osocza.⁴

Z powodu szybkiego i intensywnego metabolizmu azatiopryny, jedynie niewielka część radioaktywności mierzonej w osoczu pochodzi z niezmetabolizowanego leku. Badania określające bezpośrednio stężenia azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu po dożylnym podaniu azatiopryny wskazują, że średni okres półtrwania (t_1/2) w osoczu dla azatiopryny wynosi od 6 do 28 minut, podczas gdy dla 6-merkaptopuryny wartość ta mieści się w zakresie 38-114 minut.⁵

Metabolizm

Metabolizm azatiopryny jest złożonym procesem. Głównym produktem wydalania jest kwas 6-tiomoczowy, który jest wykrywany w moczu. Ponadto, w moczu zidentyfikowano również małe ilości 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu. Te obserwacje wskazują, że azatiopryna jest rozszczepiana głównie poprzez substytucję nukleofilową do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5, co prowadzi do powstania 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo) imidazolu. Niewielka część leku może ulec rozszczepieniu między atomem siarki a pierścieniem purynowym. Co istotne, tylko znikoma ilość podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej z moczem.⁶

Rola S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT)

Kluczowym enzymem w metabolizmie azatiopryny jest S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT). Aktywność tego enzymu jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia nukleotydu tioguaniny (pochodnej 6-MP) w erytrocytach, co wpływa na zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów. U osób z niedoborem TPMT występują bardzo wysokie stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny.⁷

Oznaczanie genotypu TPMT może dostarczyć informacji o wzorze alleli pacjenta. Obecnie trzy allele – TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C – występują u około 95% osób ze zmniejszoną aktywnością TPMT. Rozkład częstości występowania różnych wariantów genetycznych przedstawia się następująco:⁸

• Około 0,3% (1:300) pacjentów posiada dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT, co skutkuje niewielką lub niewykrywalną aktywnością enzymu⁹
• Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel TPMT (niedobór heterozygotyczny), co prowadzi do małej lub umiarkowanej aktywności TPMT¹⁰
• 90% osób posiada dwa funkcjonalne allele i wykazuje prawidłową aktywność TPMT¹¹
• Istnieje również grupa około 2% osób charakteryzujących się bardzo wysoką aktywnością TPMT¹²

Oprócz analizy genotypu, możliwe jest również przeprowadzenie testów fenotypowych, które określają poziom nukleotydów tiopurynowych lub bezpośrednio aktywność TPMT w krwinkach czerwonych, co może dostarczyć istotnych informacji klinicznych.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Populacja pediatryczna – dzieci z nadwagą

Badanie kliniczne przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych objęło 18 dzieci w wieku 3-14 lat, podzielonych na dwie równe grupy na podstawie stosunku wagi do wzrostu – powyżej lub poniżej 75. percentyla. Wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, przy czym dawkowanie obliczano na podstawie powierzchni ciała. Analiza wyników wykazała, że średnia wartość AUC (0-∞) dla 6-MP w grupie powyżej 75. percentyla była 2,4 razy niższa niż w grupie poniżej 75. percentyla.¹⁴

Wyniki te sugerują, że dzieci z nadwagą mogą wymagać stosowania dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania. Zalecane jest również ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie w tej grupie pacjentów.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Badania farmakokinetyczne azatiopryny nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce 6-MP u pacjentów z mocznicą w porównaniu do pacjentów po przeszczepie nerki. Jednak ze względu na ograniczoną wiedzę na temat aktywności metabolitów azatiopryny w warunkach zaburzenia czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u tych pacjentów.¹⁶

Istotnym aspektem farmakokinetyki w tej grupie pacjentów jest możliwość usuwania azatiopryny i/lub jej metabolitów metodą hemodializy. Wykazano, że ośmiogodzinna sesja dializy pozwala usunąć około 45% radioaktywnych metabolitów leku.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Przeprowadzono badanie z zastosowaniem azatiopryny w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki:

1. Pacjenci bez choroby wątroby
2. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości)
3. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby i marskością

Badanie to wykazało istotne różnice w ekspozycji na 6-merkaptopurynę między grupami. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) ekspozycja na 6-MP była 1,6 razy większa w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby. Natomiast u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością ekspozycja była aż 6-krotnie większa niż u pacjentów bez choroby wątroby.¹⁸

Na podstawie tych wyników zaleca się rozważenie zmniejszenia dawek azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadku współwystępowania marskości.¹⁹