Specjalne ostrzeżenia
Imuran

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przedstawione poniżej informacje są kluczowe dla zapewnienia bezpiecznej terapii azatiopryną. Lekarz powinien dokładnie zapoznać się z potencjalnymi zagrożeniami oraz zasadami monitorowania pacjenta podczas leczenia produktem Imuran.¹

Szczepienia i leki przeciwwirusowe

Pacjentom z obniżoną odpornością nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przez minimum 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną, gdyż mogą one wywołać zakażenie.²

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny z azatiopryną ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności i nasilenia toksyczności azatiopryny.³

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Szczególnej uwagi wymaga monitorowanie odpowiedzi hematologicznej. Dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć do najmniejszej skutecznej klinicznie.⁴

Schemat monitorowania morfologii krwi powinien być następujący:

• Pierwsze 8 tygodni leczenia: pełne badanie morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tygodniu (częściej przy stosowaniu dużych dawek lub w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby)⁵
• Późniejszy okres: badania wykonywane raz w miesiącu lub przynajmniej raz na 3 miesiące⁶

W przypadku pierwszych objawów nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek należy natychmiast przerwać leczenie, gdyż po przerwaniu terapii spadek liczby leukocytów i płytek może nadal postępować.⁷

Pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia:

• Objawów zakażenia
• Wybroczyn bez znanych przyczyn
• Krwawień
• Innych objawów mielosupresji⁸

Wczesne wstrzymanie podawania azatiopryny zapewnia odwracalność supresji szpiku kostnego.⁹

Monitorowanie czynności wątroby

Ze względu na hepatotoksyczność azatiopryny, podczas terapii należy regularnie kontrolować czynność wątroby. Częstsze kontrole są wskazane u osób z uprzednio istniejącą chorobą wątroby lub przyjmujących inne leki hepatotoksyczne.¹⁰

Pacjent powinien zostać poinstruowany o konieczności natychmiastowego odstawienia leku w przypadku wystąpienia objawów żółtaczki.¹¹

Cholestaza ciążowa

W związku z leczeniem azatiopryną sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej. W przypadku jej wystąpienia konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku, z rozważeniem przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki.¹²

Polimorfizm genetyczny i ryzyko toksyczności

Niedobór S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT)

Pacjenci z dziedzicznym niedoborem enzymu TPMT mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na mielosupresyjne działanie azatiopryny oraz są podatni na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia.¹³

Mielosupresja może być nasilona przez jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność TPMT, takich jak:

• Olsalazyna
• Mesalazyna
• Sulfasalazyna¹⁴

Istnieją doniesienia o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) razem z innymi lekami cytotoksycznymi.¹⁵

Mimo dostępności badań na niedobór TPMT w niektórych laboratoriach, nie wykazano, by pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów zagrożonych ciężką toksycznością. Dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej.¹⁶

Wariant genu NUDT15

U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności azatiopryny, manifestującej się wczesną leukopenią i łysieniem, nawet po zastosowaniu standardowych dawek terapeutycznych.¹⁷

U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, szczególnie u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego:

• Osoby pochodzące z Azji Wschodniej: około 10%
• Osoby pochodzenia latynoskiego: około 4%
• Europejczycy: około 0,2%
• Osoby pochodzenia afrykańskiego: 0%^{T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego.”>18}

Niezależnie od wariantu genetycznego, konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi podczas terapii azatiopryną.¹⁹

Nadwrażliwość i zaburzenia czynnościowe

Pacjenci, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie powinni otrzymywać azatiopryny jako jej proleku i odwrotnie. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy nadwrażliwość na jeden z tych leków została potwierdzona w testach alergologicznych, a wynik testu na drugi lek był negatywny.²⁰

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania azatiopryny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby. U tych pacjentów wskazane jest rozważenie zmniejszenia dawki oraz ścisłe monitorowanie odpowiedzi hematologicznej.²¹

Zespół Lescha-Nyhana

Ograniczone dane wskazują na brak skuteczności azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u tych pacjentów.²²

Mutagenność i rakotwórczość

Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno jest jednoznacznie określić rolę azatiopryny w rozwoju tych zmian.²³

U potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem. Z wyjątkiem niezwykle rzadkich przypadków, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami.²⁴

Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących ten lek w leczeniu różnych zaburzeń.²⁵

Zwiększone ryzyko nowotworów

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju:

• Zaburzeń limfoproliferacyjnych
• Innych nowotworów złośliwych, szczególnie:
  • Nowotworów skóry (czerniaki i nowotwory nieczerniakowe)
  • Mięsaków (Kaposiego i non-Kaposiego)
  • Raka szyjki macicy in situ²⁶

Stopień ryzyka wydaje się zależeć od intensywności i czasu trwania immunosupresji. Przerwanie immunosupresji może w niektórych przypadkach doprowadzić do częściowej regresji zaburzenia limfoproliferacyjnego.²⁷

Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu schematów zawierających kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny), gdyż może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich kończyły się zgonem. Połączenie jednocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV).²⁸

Pacjenci otrzymujący kilka leków immunosupresyjnych mogą być narażeni na zwiększoną immunosupresję, dlatego leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem najmniejszych skutecznych dawek.²⁹

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu powinni:

• Ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV
• Nosić odzież chroniącą skórę
• Stosować kremy z wysokim współczynnikiem ochrony³⁰

Hepatosleniczny chłoniak T-komórkowy

Zgłaszano przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania azatiopryny w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami TNF lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Większość zgłoszonych przypadków dotyczyła populacji pacjentów z IBD (inflammatory bowel disease, nieswoiste zapalenie jelit), ale zdarzały się również przypadki poza tą populacją.³¹

Zespół aktywacji makrofagów

Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może rozwinąć się u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD). Stosowanie azatiopryny może wiązać się ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu.³²

Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy:

• Jak najszybciej rozpocząć jego ocenę i leczenie
• Przerwać leczenie azatiopryną³³

Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.³⁴

Niedobór kwasu nikotynowego

Podawanie analogów puryny, takich jak azatiopryna i merkaptopuryna, może wpływać na szlak niacyny, co może prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano kilka takich przypadków podczas stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).³⁵

Należy rozważyć rozpoznanie pelagry u pacjenta, u którego występuje:

• Miejscowa wysypka barwnikowa (zapalenie skóry)
• Zapalenie żołądka i jelit (biegunka)
• Deficyty neurologiczne, w tym zaburzenia funkcji poznawczych (demencja)³⁶

W przypadku rozpoznania pelagry należy:

• Rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu
• Rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny³⁷

Zakażenia wirusowe

Ospa wietrzna i półpaśca

Stosowanie leków immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV). Szczególną ostrożność należy zachować w następujących sytuacjach:³⁸

Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego:

• Lekarz powinien upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV
• Do ustalenia wcześniejszej ekspozycji przydatne mogą być badania serologiczne
• Pacjenci, którzy nigdy nie byli narażeni na VZV, powinni unikać kontaktu z osobami z ospą wietrzną lub półpaścem³⁹

Jeśli pacjent był narażony na VZV, należy:

• Otoczyć go szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się ospy wietrznej lub półpaśca
• Rozważyć bierną immunizację przez podanie immunoglobuliny (Varicella Zoster Immunoglobulin, VZIG)⁴⁰

W przypadku zakażenia pacjenta wirusem VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie przeciwwirusowe i wspomagające.⁴¹

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)

PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszano u pacjentów otrzymujących azatioprynę jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy:

• Przerwać leczenie immunosupresyjne
• Podjąć odpowiednie działania diagnostyczne⁴²

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem reaktywacji replikacji wirusa HBV to:

• Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni przez ponad 6 miesięcy)
• Pacjenci z wcześniejszym zakażeniem HBV⁴³

Należy zapoznać się z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi prewencji, w tym stosowania profilaktyki doustnymi lekami przeciw HBV.⁴⁴

Leki zwiotczające

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym podawaniu azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak:

• Atrakurium
• Rokuronium
• Cisatrakurium
• Suksametonium (sukcynylocholina)⁴⁵

Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien zostać poinformowany o przyjmowaniu przez pacjenta azatiopryny.⁴⁶

Laktoza

Produkt leczniczy Imuran zawiera laktozę jednowodną:

• Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej
• Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej⁴⁷

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁸